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A caquexia é uma doença sistêmica caracterizada por perda de peso, atrofia muscular e do tecido adiposo e inflamação sistêmica. A caquexia é uma das principais complicações e causas de morte em pacientes com câncer. Estima-se que a incidência de caquexia em pacientes com câncer possa chegar a 25% a 70%, e cerca de 9 milhões de pessoas em todo o mundo sofrem de caquexia a cada ano, 80% das quais devem morrer dentro de um ano após o diagnóstico. Além disso, a caquexia afeta significativamente a qualidade de vida (QV) do paciente e agrava a toxicidade relacionada ao tratamento.

A intervenção eficaz na caquexia é de grande importância para a melhoria da qualidade de vida e do prognóstico de pacientes com câncer. No entanto, apesar de alguns avanços no estudo dos mecanismos fisiopatológicos da caquexia, muitos medicamentos desenvolvidos com base em possíveis mecanismos são apenas parcialmente eficazes ou ineficazes. Atualmente, não há tratamento eficaz aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA.

A caquexia (síndrome de emagrecimento) é muito comum em pacientes com diversos tipos de câncer, frequentemente resultando em perda de peso, atrofia muscular, redução da qualidade de vida, comprometimento funcional e redução da sobrevida. De acordo com padrões internacionalmente aceitos, essa síndrome multifatorial é definida como um índice de massa corporal (IMC, peso [kg] dividido pela altura [m] ao quadrado) inferior a 20 ou, em pacientes com sarcopenia, uma perda de peso superior a 5% em seis meses, ou uma perda de peso superior a 2%. Atualmente, nenhum medicamento foi aprovado nos Estados Unidos e na Europa especificamente para o tratamento da caquexia oncológica, resultando em opções de tratamento limitadas.
Diretrizes recentes que recomendam olanzapina em baixas doses para melhorar o apetite e o peso em pacientes com câncer avançado são amplamente baseadas nos resultados de um estudo unicêntrico. Além disso, o uso a curto prazo de análogos de progesterona ou glicocorticoides pode conferir benefícios limitados, mas há risco de efeitos colaterais adversos (como o uso de progesterona associado a eventos tromboembólicos). Ensaios clínicos com outros medicamentos não demonstraram eficácia suficiente para obter aprovação regulatória. Embora a anamorina (uma versão oral de peptídeos liberadores do hormônio do crescimento) tenha sido aprovada no Japão para o tratamento da caquexia do câncer, o medicamento apenas aumentou a composição corporal até certo ponto, não melhorou a força de preensão e, em última análise, não foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA. Há uma necessidade urgente de tratamentos seguros, eficazes e direcionados para a caquexia do câncer.
O fator de diferenciação do crescimento 15 (GDF-15) é uma citocina induzida por estresse que se liga à proteína alfa-like do receptor da família do fator neurotrófico derivado da glia (GFRAL) na região posterior do cérebro. A via GDF-15-GFRAL foi identificada como um importante regulador da anorexia e da regulação do peso, desempenhando um papel na patogênese da caquexia. Em modelos animais, o GDF-15 pode induzir caquexia, e sua inibição pode aliviar esse sintoma. Além disso, níveis elevados de GDF-15 em pacientes com câncer estão associados à diminuição do peso corporal e da massa muscular esquelética, à diminuição da força e à redução da sobrevida, reforçando o valor do GDF-15 como um potencial alvo terapêutico.
O ponsegromabe (PF-06946860) é um anticorpo monoclonal humanizado altamente seletivo capaz de se ligar ao GDF-15 circulante, inibindo assim sua interação com o receptor GFRAL. Em um pequeno ensaio clínico aberto de fase 1b, 10 pacientes com caquexia oncológica e níveis circulantes elevados de GDF-15 foram tratados com ponsegromabe e apresentaram melhora no peso, apetite e atividade física, enquanto os níveis séricos de GDF-15 foram inibidos e os eventos adversos foram baixos. Com base nisso, conduzimos um ensaio clínico de Fase 2 para avaliar a segurança e a eficácia do ponsegromabe em pacientes com caquexia oncológica com níveis circulantes elevados de GDF-15, em comparação com placebo, para testar a hipótese de que o GDF-15 é a patogênese primária da doença.
O estudo incluiu pacientes adultos com caquexia associada a câncer (câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pâncreas ou câncer colorretal) com um nível sérico de GDF-15 de pelo menos 1500 pg/ml, uma pontuação de aptidão física do Eastern Tumor Consortium (ECOG) de ≤3 e uma expectativa de vida de pelo menos 4 meses.
Os pacientes inscritos foram aleatoriamente designados para receber 3 doses de ponsegromabe 100 mg, 200 mg ou 400 mg, ou placebo, por via subcutânea a cada 4 semanas em uma proporção de 1:1:1. O desfecho primário foi a mudança no peso corporal em relação à linha de base em 12 semanas. O desfecho secundário principal foi a mudança da linha de base na pontuação da subescala de anorexia e caquexia (FAACT-ACS), uma avaliação da função terapêutica para anorexia e caquexia. Outros desfechos secundários incluíram pontuações do diário de sintomas de caquexia associada ao câncer, mudanças na linha de base na atividade física e desfechos de marcha medidos usando dispositivos de saúde digitais vestíveis. Os requisitos mínimos de tempo de uso são especificados com antecedência. A avaliação de segurança incluiu o número de eventos adversos durante o tratamento, resultados de exames laboratoriais, sinais vitais e eletrocardiogramas. Os desfechos exploratórios incluíram mudanças na linha de base no índice do músculo esquelético lombar (área do músculo esquelético dividida pela altura ao quadrado) associado ao músculo esquelético sistêmico.

Um total de 187 pacientes foram aleatoriamente designados para receber ponsegromabe 100 mg (46 pacientes), 200 mg (46 pacientes), 400 mg (50 pacientes) ou placebo (45 pacientes). Setenta e quatro (40%) tinham câncer de pulmão de células não pequenas, 59 (32%) tinham câncer de pâncreas e 54 (29%) tinham câncer colorretal.
As diferenças entre os grupos de 100 mg, 200 mg e 400 mg e placebo foram de 1,22 kg, 1,92 kg e 2,81 kg, respectivamente

A figura mostra o desfecho primário (alteração no peso corporal desde o início até 12 semanas) para pacientes com caquexia oncológica nos grupos ponsegromabe e placebo. Após o ajuste para o risco competitivo de morte e outros eventos concomitantes, como interrupção do tratamento, o desfecho primário foi analisado por um modelo Emax estratificado usando os resultados da semana 12 de uma análise longitudinal conjunta bayesiana (esquerda). Os desfechos primários também foram analisados ​​de forma semelhante, usando metas estimadas para o tratamento real, onde as observações após todos os eventos concomitantes foram truncadas (figura à direita). Intervalos de confiança (indicados no artigo

O efeito de 400 mg de ponsegromabe no peso corporal foi consistente nos principais subgrupos predefinidos, incluindo tipo de câncer, quartil de níveis séricos de GDF-15, exposição à quimioterapia à base de platina, IMC e inflamação sistêmica basal. A alteração de peso foi consistente com a inibição de GDF-15 em 12 semanas.

A seleção dos subgrupos principais baseou-se em uma análise longitudinal conjunta bayesiana post-hoc, realizada após ajuste para o risco competitivo de morte com base na meta estimada da estratégia de tratamento. Intervalos de confiança não devem ser usados ​​como substitutos para testes de hipóteses sem múltiplos ajustes. O IMC representa o índice de massa corporal, a PCR representa a proteína C-reativa e o GDF-15 representa o fator de diferenciação do crescimento 15.
No início do estudo, uma proporção maior de pacientes no grupo de ponsegromabe 200 mg não relatou diminuição do apetite; em comparação com o placebo, os pacientes nos grupos de ponsegromabe 100 mg e 400 mg relataram melhora do apetite em relação ao início do estudo em 12 semanas, com aumento nas pontuações FAACT-ACS de 4,12 e 4,5077, respectivamente. Não houve diferença significativa nas pontuações FAACT-ACS entre o grupo de 200 mg e o grupo placebo.
Devido a requisitos de tempo de uso pré-especificados e a problemas com o dispositivo, 59 e 68 pacientes, respectivamente, forneceram dados sobre alterações nos desfechos de atividade física e marcha em relação à linha de base. Entre esses pacientes, em comparação com o grupo placebo, os pacientes do grupo de 400 mg apresentaram um aumento na atividade geral em 12 semanas, com um aumento de 72 minutos de atividade física não sedentária por dia. Além disso, o grupo de 400 mg também apresentou um aumento no índice de músculo esquelético lombar na semana 12.
A incidência de eventos adversos foi de 70% no grupo ponsegromabe, em comparação com 80% no grupo placebo, e ocorreu em 90% dos pacientes que receberam terapia anticâncer sistêmica simultaneamente. A incidência de náuseas e vômitos foi menor no grupo ponsegromabe.