Para mulheres em idade reprodutiva com epilepsia, a segurança dos medicamentos anticonvulsivantes é fundamental para elas e seus filhos, visto que a medicação é frequentemente necessária durante a gravidez e a amamentação para reduzir os efeitos das convulsões. A questão é se o desenvolvimento dos órgãos fetais é afetado pelo tratamento materno com medicamentos antiepilépticos durante a gravidez. Estudos anteriores sugeriram que, entre os medicamentos anticonvulsivantes tradicionais, o ácido valproico, o fenobarbital e a carbamazepina podem apresentar riscos teratogênicos. Entre os novos medicamentos anticonvulsivantes, a lamotrigina é considerada relativamente segura para o feto, enquanto o topiramato pode aumentar o risco de fissura labiopalatina fetal.
Vários estudos sobre o neurodesenvolvimento demonstraram uma associação entre o uso materno de ácido valproico durante a gravidez e a diminuição da função cognitiva, autismo e transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) nos filhos. No entanto, evidências de alta qualidade sobre a relação entre o uso materno de topiramato durante a gravidez e o neurodesenvolvimento dos filhos permanecem insuficientes. Felizmente, um novo estudo publicado na semana passada no New England Journal of Medicine (NEJM) nos traz ainda mais evidências.
No mundo real, ensaios clínicos randomizados em larga escala não são possíveis em mulheres grávidas com epilepsia que precisam de medicamentos anticonvulsivantes para investigar a segurança dos medicamentos. Como resultado, registros de gravidez, estudos de coorte e estudos de caso-controle tornaram-se os desenhos de estudo mais comumente usados. Do ponto de vista metodológico, este estudo é um dos estudos de alta qualidade que podem ser implementados atualmente. Seus destaques são os seguintes: o método de estudo de coorte de grande amostra de base populacional é adotado. Embora o desenho seja retrospectivo, os dados vêm de dois grandes bancos de dados nacionais dos sistemas Medicaid e Medicare dos EUA que foram registrados antes, portanto, a confiabilidade dos dados é alta; O tempo mediano de acompanhamento foi de 2 anos, o que basicamente atendeu ao tempo necessário para o diagnóstico de autismo, e quase 10% (mais de 400.000 casos no total) foram acompanhados por mais de 8 anos.
O estudo incluiu mais de 4 milhões de gestantes elegíveis, das quais 28.952 foram diagnosticadas com epilepsia. As mulheres foram agrupadas de acordo com o uso de medicamentos antiepilépticos ou de outros medicamentos antiepilépticos após 19 semanas de gestação (fase em que as sinapses continuam a se formar). O topiramato estava no grupo exposto, o ácido valproico no grupo controle positivo e a lamotrigina no grupo controle negativo. O grupo controle não exposto incluiu todas as gestantes que não estavam tomando nenhum medicamento anticonvulsivante de 90 dias antes da última menstruação até o momento do parto (incluindo também epilepsia inativa ou não tratada).
Os resultados mostraram que a incidência cumulativa estimada de autismo aos 8 anos de idade foi de 1,89% entre toda a prole não exposta a quaisquer medicamentos antiepilépticos; entre os filhos de mães epilépticas, a incidência cumulativa de autismo foi de 4,21% (IC 95%, 3,27-5,16) em crianças que não foram expostas a medicamentos antiepilépticos. A incidência cumulativa de autismo em filhos expostos a topiramato, valproato ou lamotrigina foi de 6,15% (IC 95%, 2,98-9,13), 10,51% (IC 95%, 6,78-14,24) e 4,08% (IC 95%, 2,75-5,41), respectivamente.
Em comparação com fetos não expostos a medicamentos anticonvulsivantes, o risco de autismo ajustado para escores de propensão foi o seguinte: 0,96 (IC 95%, 0,56-1,65) no grupo exposto ao topiramato, 2,67 (IC 95%, 1,69-4,20) no grupo exposto ao ácido valproico e 1,00 (IC 95%, 0,69-1,46) no grupo exposto à lamotrigina. Em uma análise de subgrupos, os autores chegaram a conclusões semelhantes com base no fato de as pacientes terem recebido monoterapia, na dose da terapia medicamentosa e na existência de exposição relacionada ao medicamento no início da gravidez.
Os resultados mostraram que os filhos de gestantes com epilepsia apresentaram maior risco de autismo (4,21%). Nem o topiramato nem a lamotrigina aumentaram o risco de autismo nos filhos de mães que tomaram anticonvulsivantes durante a gravidez; no entanto, quando o ácido valproico foi tomado durante a gravidez, houve um aumento do risco de autismo na prole, dependente da dose. Embora o estudo tenha se concentrado apenas na incidência de autismo nos filhos de gestantes que tomaram anticonvulsivantes e não tenha abordado outros desfechos comuns do neurodesenvolvimento, como declínio cognitivo na prole e TDAH, ele ainda reflete a neurotoxicidade relativamente fraca do topiramato na prole em comparação com o valproato.
O topiramato geralmente não é considerado um substituto favorável ao valproato de sódio durante a gravidez, pois pode aumentar o risco de fissura labiopalatina e de recém-nascidos pequenos para a idade gestacional. Além disso, há estudos sugerindo que o topiramato pode aumentar o risco de distúrbios do neurodesenvolvimento na prole. No entanto, o estudo do NEJM mostra que, considerando apenas o efeito no neurodesenvolvimento da prole, para gestantes que precisam usar valproato para crises antiepilépticas, é necessário aumentar o risco de distúrbios do neurodesenvolvimento na prole. O topiramato pode ser usado como medicamento alternativo. Deve-se notar que a proporção de asiáticos e de outras ilhas do Pacífico em toda a coorte é muito baixa, representando apenas 1% de toda a coorte, e pode haver diferenças raciais nas reações adversas a medicamentos anticonvulsivantes. Portanto, se os resultados deste estudo podem ser diretamente estendidos a asiáticos (incluindo chineses), precisa ser confirmado por mais resultados de pesquisas com asiáticos no futuro.
Horário da postagem: 30/03/2024