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A resposta medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), também conhecida como síndrome de hipersensibilidade induzida por medicamentos, é uma reação adversa cutânea grave mediada por células T, caracterizada por erupção cutânea, febre, envolvimento de órgãos internos e sintomas sistêmicos após o uso prolongado de certos medicamentos.
A DRESS ocorre em aproximadamente 1 em 1.000 a 1 em 10.000 pacientes que recebem medicação, dependendo do tipo de medicamento indutor. A maioria dos casos de DRESS foi causada por cinco medicamentos, em ordem decrescente de incidência: alopurinol, vancomicina, lamotrigina, carbamazepina e trimetoprin-sulfametoxazol. Embora a DRESS seja relativamente rara, ela representa até 23% das reações cutâneas a medicamentos em pacientes hospitalizados. Os sintomas prodrômicos da DRESS (resposta ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos) incluem febre, mal-estar geral, dor de garganta, dificuldade para engolir, coceira, queimação na pele ou uma combinação dos anteriores. Após esse estágio, os pacientes frequentemente desenvolvem uma erupção cutânea semelhante à do sarampo que começa no tronco e no rosto e se espalha gradualmente, eventualmente cobrindo mais de 50% da pele do corpo. O edema facial é uma das características da DRESS e pode agravar ou levar a uma nova prega oblíqua no lóbulo da orelha, o que ajuda a distinguir a DRESS de uma erupção cutânea medicamentosa semelhante ao sarampo sem complicações.

Pacientes com DRESS podem apresentar uma variedade de lesões, incluindo urticária, eczema, alterações liquenoides, dermatite esfoliativa, eritema, lesões em forma de alvo, púrpura, bolhas, pústulas ou uma combinação destas. Múltiplas lesões cutâneas podem estar presentes no mesmo paciente ao mesmo tempo ou mudar à medida que a doença progride. Em pacientes com pele mais escura, o eritema inicial pode não ser perceptível, por isso precisa ser examinado cuidadosamente em boas condições de iluminação. Pústulas são comuns na face, pescoço e tórax.

Em um estudo prospectivo e validado do Registro Europeu de Reações Adversas Cutâneas Graves (RegiSCAR), 56% dos pacientes com DRESS desenvolveram inflamação e erosão leves da mucosa, com 15% dos pacientes apresentando inflamação da mucosa envolvendo múltiplos locais, mais comumente a orofaringe. No estudo RegiSCAR, a maioria dos pacientes com DRESS apresentou linfonodomegalia sistêmica e, em alguns pacientes, a linfonodomegalia até antecede os sintomas cutâneos. A erupção cutânea geralmente dura mais de duas semanas e tem um período de recuperação mais longo, sendo a descamação superficial a principal característica. Além disso, embora extremamente raro, há um pequeno número de pacientes com DRESS que podem não apresentar erupção cutânea ou eosinofilia.

As lesões sistêmicas da DRESS geralmente envolvem os sistemas sanguíneo, hepático, renal, pulmonar e cardíaco, mas quase todos os sistemas orgânicos (incluindo os sistemas endócrino, gastrointestinal, neurológico, ocular e reumático) podem ser afetados. No estudo RegiSCAR, 36% dos pacientes apresentaram pelo menos um órgão extracutâneo envolvido e 56% apresentaram dois ou mais órgãos envolvidos. A linfocitose atípica é a anormalidade hematológica mais comum e precoce, enquanto a eosinofilia geralmente ocorre nos estágios mais avançados da doença e pode persistir.
Depois da pele, o fígado é o órgão sólido mais comumente afetado. Níveis elevados de enzimas hepáticas podem ocorrer antes do aparecimento da erupção cutânea, geralmente em um grau mais leve, mas podem ocasionalmente atingir até 10 vezes o limite superior do normal. O tipo mais comum de lesão hepática é a colestase, seguida por colestase mista e lesão hepatocelular. Em casos raros, a insuficiência hepática aguda pode ser grave o suficiente para exigir um transplante de fígado. Em casos de DRESS com disfunção hepática, a classe de medicamentos patogênicos mais comum são os antibióticos. Uma revisão sistemática analisou 71 pacientes (67 adultos e 4 crianças) com sequelas renais relacionadas a DRES. Embora a maioria dos pacientes tenha dano hepático concomitante, 1 em cada 5 pacientes apresenta apenas envolvimento renal isolado. Os antibióticos foram os medicamentos mais comuns associados a danos renais em pacientes com DRESS, com a vancomicina causando 13% dos danos renais, seguida por alopurinol e anticonvulsivantes. A lesão renal aguda foi caracterizada por aumento do nível de creatinina sérica ou diminuição da taxa de filtração glomerular, e alguns casos foram acompanhados por proteinúria, oligúria, hematúria ou todos os três. Além disso, pode haver apenas hematúria ou proteinúria isoladas, ou até mesmo ausência de urina. 30% dos pacientes afetados (21/71) receberam terapia de substituição renal e, embora muitos pacientes tenham recuperado a função renal, não ficou claro se houve sequelas a longo prazo. O envolvimento pulmonar, caracterizado por falta de ar, tosse seca ou ambos, foi relatado em 32% dos pacientes com DRESS. As anormalidades pulmonares mais comuns no exame de imagem incluíram infiltração intersticial, síndrome do desconforto respiratório agudo e derrame pleural. As complicações incluem pneumonia intersticial aguda, pneumonia intersticial linfocítica e pleurisia. Como a DRESS pulmonar é frequentemente diagnosticada erroneamente como pneumonia, o diagnóstico requer um alto grau de vigilância. Quase todos os casos com envolvimento pulmonar são acompanhados por disfunção de outros órgãos sólidos. Em outra revisão sistemática, até 21% dos pacientes com DRESS apresentaram miocardite. A miocardite pode ser adiada por meses após o desaparecimento de outros sintomas da DRESS, ou mesmo persistir. Os tipos variam de miocardite eosinofílica aguda (remissão com tratamento imunossupressor de curto prazo) a miocardite eosinofílica necrosante aguda (mortalidade de mais de 50% e sobrevida mediana de apenas 3 a 4 dias). Pacientes com miocardite frequentemente apresentam dispneia, dor torácica, taquicardia e hipotensão, acompanhados por níveis elevados de enzimas miocárdicas, alterações no eletrocardiograma e anormalidades ecocardiográficas (como derrame pericárdico, disfunção sistólica, hipertrofia do septo ventricular e insuficiência biventricular). A ressonância magnética cardíaca pode revelar lesões endometriais, mas um diagnóstico definitivo geralmente requer uma biópsia endometrial. O envolvimento pulmonar e miocárdico é menos comum na DRESS, e a minociclina é um dos agentes indutores mais comuns.

O sistema de pontuação europeu RegiSCAR foi validado e é amplamente utilizado para o diagnóstico de DRESS (Tabela 2). O sistema de pontuação baseia-se em sete características: temperatura corporal central acima de 38,5 °C; linfonodos aumentados em pelo menos dois locais; eosinofilia; linfocitose atípica; erupção cutânea (cobrindo mais de 50% da superfície corporal, manifestações morfológicas características ou achados histológicos consistentes com hipersensibilidade a medicamentos); envolvimento de órgãos extracutâneos; e remissão prolongada (mais de 15 dias).
A pontuação varia de -4 a 9, e a certeza diagnóstica pode ser dividida em quatro níveis: uma pontuação abaixo de 2 indica ausência de doença, de 2 a 3 indica doença provável, de 4 a 5 indica doença muito provável e mais de 5 indica um diagnóstico de DRESS. A pontuação RegiSCAR é particularmente útil para validação retrospectiva de possíveis casos, pois os pacientes podem não ter atendido totalmente a todos os critérios diagnósticos no início da doença ou não ter recebido uma avaliação completa associada à pontuação.

A DRESS precisa ser diferenciada de outras reações adversas cutâneas graves, incluindo SSJ e distúrbios relacionados, necrólise epidérmica tóxica (NET) e impetigo esfoliante generalizado agudo (AGEP) (Figura 1B). O período de incubação da DRESS geralmente é mais longo do que o de outras reações adversas cutâneas graves. A SSJ e a NET se desenvolvem rapidamente e geralmente se resolvem por conta própria em 3 a 4 semanas, enquanto os sintomas da DRESS tendem a ser mais persistentes. Embora o envolvimento da mucosa em pacientes com DRESS possa precisar ser diferenciado da SSJ ou da NET, as lesões da mucosa oral na DRESS geralmente são leves e sangram menos. O edema cutâneo acentuado característico da DRESS pode levar a bolhas secundárias catatônicas e erosão, enquanto a SSJ e a NET são caracterizadas por esfoliação epidérmica de camada completa com tensão lateral, frequentemente apresentando sinal de Nikolsky positivo. Em contraste, a AGEP geralmente aparece horas a dias após a exposição ao medicamento e se resolve rapidamente em 1 a 2 semanas. A erupção da AGEP é curva e composta de pústulas generalizadas que não se limitam aos folículos pilosos, o que é um pouco diferente das características da DRESS.
Um estudo prospectivo mostrou que 6,8% dos pacientes com DRESS apresentavam características de SSJ, NET ou PEGA, dos quais 2,5% foram considerados como apresentando reações adversas cutâneas graves sobrepostas. O uso dos critérios de validação do RegiSCAR ajuda a identificar com precisão essas condições.
Além disso, erupções cutâneas medicamentosas comuns, semelhantes às do sarampo, geralmente aparecem de 1 a 2 semanas após a exposição ao medicamento (a reexposição é mais rápida), mas, ao contrário da DRESS, essas erupções cutâneas geralmente não são acompanhadas de elevação das transaminases, aumento da eosinofilia ou tempo de recuperação prolongado dos sintomas. A DRESS também precisa ser diferenciada de outras doenças, incluindo linfo-histiocitose hemofagocítica, linfoma imunoblástico vascular de células T e doença aguda do enxerto contra o hospedeiro.

Não há consenso ou diretrizes de especialistas sobre o tratamento da DRESS; as recomendações de tratamento existentes baseiam-se em dados observacionais e na opinião de especialistas. Também faltam estudos comparativos para orientar o tratamento, o que torna as abordagens de tratamento pouco uniformes.
Tratamento medicamentoso claro causador de doenças
O primeiro e mais crítico passo no DRESS é identificar e descontinuar o medicamento mais provavelmente causador. Desenvolver prontuários detalhados de medicamentos para os pacientes pode auxiliar nesse processo. Com o prontuário, os médicos podem documentar sistematicamente todos os possíveis medicamentos causadores de doenças e analisar a relação temporal entre a exposição ao medicamento e erupções cutâneas, eosinofilia e comprometimento de órgãos. Usando essas informações, os médicos podem rastrear o medicamento com maior probabilidade de desencadear o DRESS e interromper seu uso a tempo. Além disso, os médicos também podem consultar algoritmos usados ​​para determinar a causalidade do medicamento em outras reações adversas cutâneas graves.

Medicação – glicocorticoides
Os glicocorticoides sistêmicos são o principal meio de induzir a remissão da DRESS e tratar a recorrência. Embora a dose inicial convencional seja de 0,5 a 1 mg/d/kg por dia (medida em equivalente de prednisona), faltam ensaios clínicos que avaliem a eficácia dos corticosteroides para DRESS, bem como estudos sobre diferentes dosagens e regimes de tratamento. A dose de glicocorticoides não deve ser reduzida arbitrariamente até que sejam observadas melhoras clínicas claras, como redução de erupções cutâneas, eosinofilia e restauração da função orgânica. Para reduzir o risco de recorrência, recomenda-se reduzir gradualmente a dose de glicocorticoides ao longo de 6 a 12 semanas. Se a dose padrão não funcionar, pode-se considerar a terapia de choque com glicocorticoides, 250 mg por dia (ou equivalente) durante 3 dias, seguida de uma redução gradual.
Para pacientes com DRESS leve, corticosteroides tópicos altamente eficazes podem ser uma opção de tratamento eficaz. Por exemplo, Uhara et al. relataram que 10 pacientes com DRESS se recuperaram com sucesso sem glicocorticoides sistêmicos. No entanto, como não está claro quais pacientes podem evitar o tratamento sistêmico com segurança, o uso generalizado de terapias tópicas não é recomendado como alternativa.

Evite terapia com glicocorticoides e terapia direcionada
Para pacientes com DRESS, especialmente aqueles com alto risco de complicações (como infecções) devido ao uso de altas doses de corticosteroides, terapias de prevenção de corticosteroides podem ser consideradas. Embora haja relatos de que a imunoglobulina intravenosa (IVIG) pode ser eficaz em alguns casos, um estudo aberto demonstrou que a terapia apresenta alto risco de efeitos adversos, especialmente tromboembolismo, levando muitos pacientes a eventualmente mudarem para terapia com glicocorticoides sistêmicos. A eficácia potencial da IVIG pode estar relacionada ao seu efeito de depuração de anticorpos, que ajuda a inibir a infecção viral ou a reativação do vírus. No entanto, devido às altas doses de IVIG, ela pode não ser adequada para pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal ou insuficiência hepática.
Outras opções de tratamento incluem micofenolato, ciclosporina e ciclofosfamida. Ao inibir a ativação das células T, a ciclosporina bloqueia a transcrição gênica de citocinas como a interleucina-5, reduzindo assim o recrutamento eosinofílico e a ativação das células T específicas para cada fármaco. Um estudo envolvendo cinco pacientes tratados com ciclosporina e 21 pacientes tratados com glicocorticoides sistêmicos mostrou que o uso de ciclosporina foi associado a menores taxas de progressão da doença, melhora dos parâmetros clínicos e laboratoriais e menor tempo de internação hospitalar. No entanto, a ciclosporina não é atualmente considerada um tratamento de primeira linha para DRESS. Azatioprina e micofenolato são usados ​​principalmente para terapia de manutenção, em vez de terapia de indução.
Anticorpos monoclonais têm sido usados ​​para tratar DRESS. Estes incluem Mepolizumabe, Ralizumabe e benazumabe, que bloqueiam a interleucina-5 e seu eixo receptor, inibidores da Janus quinase (como tofacitinibe) e anticorpos monoclonais anti-CD20 (como rituximabe). Entre essas terapias, os medicamentos anti-interleucina-5 são considerados a terapia de indução mais acessível, eficaz e segura. O mecanismo de eficácia pode estar relacionado à elevação precoce dos níveis de interleucina-5 em DRESS, que geralmente é induzida por células T específicas para cada medicamento. A interleucina-5 é o principal regulador dos eosinófilos e é responsável por seu crescimento, diferenciação, recrutamento, ativação e sobrevivência. Os medicamentos anti-interleucina-5 são comumente usados ​​para tratar pacientes que ainda apresentam eosinofilia ou disfunção orgânica após o uso de glicocorticoides sistêmicos.

Duração do tratamento
O tratamento da DRESS precisa ser altamente personalizado e ajustado dinamicamente de acordo com a progressão da doença e a resposta ao tratamento. Pacientes com DRESS geralmente necessitam de hospitalização, e cerca de um quarto desses casos requer tratamento intensivo. Durante a hospitalização, os sintomas do paciente são avaliados diariamente, um exame físico completo é realizado e os parâmetros laboratoriais são monitorados regularmente para avaliar o envolvimento de órgãos e alterações nos eosinófilos.
Após a alta, uma avaliação de acompanhamento semanal ainda é necessária para monitorar as mudanças no quadro clínico e ajustar o plano de tratamento a tempo. A recidiva pode ocorrer espontaneamente durante a redução da dose de glicocorticoide ou após a remissão, e pode se apresentar como um sintoma único ou lesão local em órgãos, portanto, os pacientes precisam ser monitorados de forma abrangente e a longo prazo.