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O câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) representa cerca de 80% a 85% do número total de cânceres de pulmão, e a ressecção cirúrgica é o meio mais eficaz para o tratamento radical do CPCNP em estágio inicial. No entanto, com uma redução de apenas 15% na recorrência e uma melhora de 5% na sobrevida em 5 anos após a quimioterapia perioperatória, há uma enorme necessidade clínica não atendida.

A imunoterapia perioperatória para CPNPC é um novo foco de pesquisa nos últimos anos, e os resultados de vários ensaios clínicos randomizados de fase 3 estabeleceram a posição importante da imunoterapia perioperatória.

A imunoterapia para pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (NSCLC) em estágio inicial operável fez progressos significativos nos últimos anos, e essa estratégia de tratamento não apenas prolonga a sobrevivência dos pacientes, mas também melhora a qualidade de vida, fornecendo um complemento eficaz à cirurgia tradicional.

Dependendo de quando a imunoterapia é administrada, há três padrões principais de imunoterapia no tratamento do CPCNP operável em estágio inicial:

1. Imunoterapia neoadjuvante isolada: A imunoterapia é realizada antes da cirurgia para reduzir o tamanho do tumor e o risco de recorrência. O estudo CheckMate 816 [1] demonstrou que a imunoterapia combinada com quimioterapia melhorou significativamente a sobrevida livre de eventos (SLE) na fase neoadjuvante em comparação com a quimioterapia isolada. Além disso, a imunoterapia neoadjuvante também pode reduzir a taxa de recorrência, ao mesmo tempo em que melhora a taxa de resposta patológica completa (RCP) dos pacientes, reduzindo assim a probabilidade de recorrência pós-operatória.
2. Imunoterapia perioperatória (neoadjuvante + adjuvante): Neste modo, a imunoterapia é administrada antes e depois da cirurgia para maximizar seu efeito antitumoral e remover ainda mais as lesões residuais mínimas após a cirurgia. O objetivo principal deste modelo de tratamento é melhorar a sobrevida a longo prazo e as taxas de cura para pacientes com tumor combinando imunoterapia nos estágios neoadjuvante (pré-operatório) e adjuvante (pós-operatório). Keykeynote 671 é um representante deste modelo [2]. Como o único ensaio clínico randomizado (RCT) com desfechos positivos de EFS e OS, ele avaliou a eficácia do palizumabe combinado com quimioterapia em pacientes com CPNPC ressecáveis ​​perioperatoriamente em estágio I, IIIA e IIIB (N2). Comparado à quimioterapia isoladamente, o pembrolizumabe combinado com quimioterapia estendeu a EFS mediana em 2,5 anos e reduziu o risco de progressão da doença, recorrência ou morte em 41%; O KEYNOTE-671 também foi o primeiro estudo de imunoterapia a demonstrar um benefício de sobrevida global (SG) em CPNPC ressecável, com uma redução de 28% no risco de morte (HR, 0,72), um marco na imunoterapia neoadjuvante e adjuvante para CPNPC operável em estágio inicial.

3. Imunoterapia adjuvante isolada: Nesta modalidade, os pacientes não receberam tratamento medicamentoso antes da cirurgia, e imunofármacos foram utilizados após a cirurgia para prevenir a recorrência de tumores residuais, o que é adequado para pacientes com alto risco de recorrência. O estudo IMpower010 avaliou a eficácia do attilizumabe adjuvante pós-operatório versus terapia de suporte ideal em pacientes com CPNPC completamente ressecado em estágio IB a IIIA (AJCC 7ª edição) [3]. Os resultados mostraram que a terapia adjuvante com attilizumabe prolongou significativamente a sobrevida livre de doença (SLD) em pacientes PD-L1 positivos em estágio I a IIIA. Além disso, o estudo KEYNOTE-091/PEARLS avaliou o efeito do pembrolizumabe como terapia adjuvante em pacientes completamente ressecados com CPNPC em estágio IB a IIIA [4]. O pabolizumabe foi significativamente prolongado na população geral (HR, 0,76), com uma sobrevida livre de progressão mediana de 53,6 meses no grupo tratado com pabolizumabe e 42 meses no grupo placebo. No subgrupo de pacientes com escore de proporção tumoral (TPS) PD-L1 ≥ 50%, embora a sobrevida livre de progressão tenha sido prolongada no grupo tratado com pabolizumabe, a diferença entre os dois grupos não foi estatisticamente significativa devido ao tamanho relativamente pequeno da amostra, sendo necessário um acompanhamento mais longo para confirmação.

Dependendo se a imunoterapia é combinada com outros medicamentos ou medidas terapêuticas e do modo de combinação, o programa de imunoterapia neoadjuvante e imunoterapia adjuvante pode ser dividido nos três modos principais a seguir:

1. Imunoterapia única: Este tipo de terapia inclui estudos como LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6] e ANVIL [7], caracterizados pelo uso de medicamentos de imunoterapia única como (nova) terapia adjuvante.
2. Combinação de imunoterapia e quimioterapia: Tais estudos incluem KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11] e IMpower030 [12]. Esses estudos analisaram os efeitos da combinação de imunoterapia e quimioterapia no período perioperatório.
3. Combinação de imunoterapia com outros modos de tratamento: (1) Combinação com outros imunofármacos: Por exemplo, o antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) foi combinado no teste NEOSTAR [13], o anticorpo do gene de ativação de linfócitos 3 (LAG-3) foi combinado no teste NEO-Predict-Lung [14], e as estruturas de imunoglobulina de células T e ITIM foram combinadas no teste SKYSCRAPER 15. Estudos como a combinação de anticorpos TIGIT [15] aumentaram o efeito antitumoral por meio da combinação de medicamentos imunológicos. (2) Combinado com radioterapia: por exemplo, o duvaliumab combinado com radioterapia estereotáxica (SBRT) foi projetado para aumentar o efeito terapêutico do NSCLC inicial [16]; (3) Combinação com medicamentos antiangiogênicos: Por exemplo, o estudo EAST ENERGY [17] explorou o efeito sinérgico do ramumab combinado com imunoterapia. A exploração de múltiplas modalidades de imunoterapia demonstra que o mecanismo de aplicação da imunoterapia no período perioperatório ainda não é totalmente compreendido. Embora a imunoterapia isoladamente tenha demonstrado resultados positivos no tratamento perioperatório, os pesquisadores esperam aumentar ainda mais a eficácia da imunoterapia combinando quimioterapia, radioterapia, terapia antiangiogênica e outros inibidores de ponto de controle imunológico, como CTLA-4, LAG-3 e TIGIT.

Ainda não há conclusão sobre o modo ideal de imunoterapia para CPNPC operável em estágio inicial, especialmente se a imunoterapia perioperatória é comparada à imunoterapia neoadjuvante isoladamente, e se a imunoterapia adjuvante adicional pode trazer efeitos adicionais significativos. Ainda há falta de resultados de ensaios comparativos diretos.
Forde et al. utilizaram a análise ponderada por escore de propensão exploratória para simular o efeito de ensaios clínicos randomizados e ajustaram os dados demográficos basais e as características da doença entre diferentes populações de estudo para reduzir o efeito de confusão desses fatores, tornando os resultados do CheckMate 816 [1] e do CheckMate 77T [8] mais comparáveis. O tempo mediano de acompanhamento foi de 29,5 meses (CheckMate 816) e 33,3 meses (CheckMate 77T), respectivamente, proporcionando tempo de acompanhamento suficiente para observar a SLE e outras medidas-chave de eficácia.
Na análise ponderada, o HR de SLE foi de 0,61 (IC 95%, 0,39 a 0,97), sugerindo um risco 39% menor de recorrência ou morte no grupo de quimioterapia combinada com nabuliabe perioperatória (modo CheckMate 77T) em comparação com o grupo de quimioterapia combinada neoadjuvante com nabuliabe (CheckMate 816). O grupo nebuliuzumabe perioperatório mais quimioterapia apresentou um benefício modesto em todos os pacientes no estágio basal, e o efeito foi mais pronunciado em pacientes com menos de 1% de expressão tumoral de PD-L1 (redução de 49% no risco de recorrência ou morte). Além disso, para os pacientes que não conseguiram atingir pCR, o grupo de quimioterapia combinada com nabuliabe perioperatória apresentou um benefício maior de SLE (redução de 35% no risco de recorrência ou morte) do que o grupo de quimioterapia combinada com nabuliabe neoadjuvante. Esses resultados sugerem que o modelo de imunoterapia perioperatória é mais benéfico do que o modelo de imunoterapia neoadjuvante sozinho, especialmente em pacientes com baixa expressão de PD-L1 e remanescentes tumorais após o tratamento inicial.
No entanto, algumas comparações indiretas (como metanálises) não demonstraram diferença significativa na sobrevida entre a imunoterapia neoadjuvante e a imunoterapia perioperatória [18]. Uma metanálise baseada em dados individuais de pacientes constatou que a imunoterapia perioperatória e a imunoterapia neoadjuvante apresentaram resultados semelhantes na sobrevida livre de progressão (SLE) nos subgrupos de PCR e sem PCR em pacientes com CPNPC operável em estágio inicial [19]. Além disso, a contribuição da fase de imunoterapia adjuvante, especialmente após os pacientes atingirem PCR, permanece um ponto controverso na clínica.
Recentemente, o Comitê Consultivo de Medicamentos Oncológicos da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA discutiu essa questão, enfatizando que o papel específico da imunoterapia adjuvante ainda não está claro [20]. Foi discutido que: (1) É difícil distinguir os efeitos de cada estágio do tratamento: como o programa perioperatório consiste em duas fases, neoadjuvante e adjuvante, é difícil determinar a contribuição individual de cada fase para o efeito geral, tornando difícil determinar qual fase é mais crítica ou se ambas as fases precisam ser realizadas simultaneamente; (2) A possibilidade de tratamento excessivo: se a imunoterapia estiver envolvida em ambas as fases do tratamento, pode fazer com que os pacientes recebam tratamento excessivo e aumentem o risco de efeitos colaterais; (3) Aumento da carga do tratamento: o tratamento adicional na fase de tratamento adjuvante pode levar a uma carga maior de tratamento para os pacientes, especialmente se houver incerteza sobre sua contribuição para a eficácia geral. Em resposta ao debate acima, para tirar uma conclusão clara, ensaios clínicos randomizados mais rigorosamente projetados são necessários para verificação adicional no futuro.