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A intoxicação crônica por chumbo é um fator de risco significativo para doenças cardiovasculares em adultos e comprometimento cognitivo em crianças, podendo causar danos mesmo em níveis de chumbo anteriormente considerados seguros. Em 2019, a exposição ao chumbo foi responsável por 5,5 milhões de mortes por doenças cardiovasculares em todo o mundo e uma perda total de 765 milhões de pontos de QI em crianças a cada ano.
A exposição ao chumbo ocorre em quase todos os lugares, inclusive em tintas com chumbo, gasolina com chumbo, alguns encanamentos de água, cerâmicas, cosméticos, fragrâncias, bem como em fundições, produção de baterias e outras indústrias, portanto, estratégias em nível populacional são importantes para eliminar o envenenamento por chumbo.

O envenenamento por chumbo é uma doença antiga. Dioscórides, um médico e farmacologista grego da Roma Antiga, escreveu De
A Matéria Médica, a obra mais importante sobre farmacologia em décadas, descreveu os sintomas de intoxicação por chumbo há quase 2.000 anos. Pessoas com intoxicação por chumbo apresentam fadiga, dor de cabeça, irritabilidade, cólicas abdominais intensas e constipação. Quando a concentração de chumbo no sangue excede 800 μg/L, a intoxicação aguda por chumbo pode causar convulsões, encefalopatia e morte.
O envenenamento crônico por chumbo foi reconhecido há mais de um século como causa de aterosclerose e gota "tóxica por chumbo". Na autópsia, 69 dos 107 pacientes com gota induzida por chumbo apresentaram "endurecimento da parede arterial com alterações ateromatosas". Em 1912, William Osler (William Osler)
“Álcool, chumbo e gota desempenham papéis importantes na patogênese da arteriosclerose, embora os mecanismos exatos de ação não sejam bem compreendidos”, escreveu Osler. A linha de chumbo (um fino depósito azul de sulfeto de chumbo ao longo da borda da gengiva) é característica da intoxicação crônica por chumbo em adultos.
Em 1924, Nova Jersey, Filadélfia e Nova York proibiram a venda de gasolina com chumbo depois que 80% dos trabalhadores que produziam chumbo tetraetila na Standard Oil em Nova Jersey foram diagnosticados com intoxicação por chumbo, alguns dos quais morreram. Em 20 de maio de 1925, Hugh Cumming, o cirurgião-geral dos Estados Unidos, convocou cientistas e representantes da indústria para determinar se era seguro adicionar chumbo tetraetila à gasolina. Yandell Henderson, fisiologista e especialista em guerra química, alertou que "a adição de chumbo tetraetila exporá lentamente uma grande população ao envenenamento por chumbo e ao endurecimento das artérias". Robert Kehoe, diretor médico da Ethyl Corporation, acredita que as agências governamentais não devem proibir o chumbo tetraetila dos carros até que sua toxicidade seja comprovada. "A questão não é se o chumbo é perigoso, mas se uma determinada concentração de chumbo é perigosa", disse Kehoe.
Embora a mineração de chumbo já exista há 6.000 anos, o processamento de chumbo aumentou drasticamente no século XX. O chumbo é um metal maleável e durável usado para evitar que o combustível queime muito rápido, reduzir a "batida do motor" em carros, transportar água potável, soldar latas de alimentos, fazer a tinta brilhar por mais tempo e matar insetos. Infelizmente, a maior parte do chumbo usado para esses fins acaba no corpo humano. No auge da epidemia de envenenamento por chumbo nos Estados Unidos, centenas de crianças eram hospitalizadas a cada verão por encefalopatia por chumbo, e um quarto delas morria.
Atualmente, os humanos estão expostos a níveis de chumbo bem acima dos níveis naturais de fundo. Na década de 1960, o geoquímico Clair Patterson, que utilizou isótopos de chumbo para estimar a idade da Terra em 4,5 bilhões de anos,
Patterson descobriu que a mineração, a fundição e as emissões veiculares resultaram em depósitos atmosféricos de chumbo mil vezes maiores do que os níveis naturais de base em amostras de núcleos de geleiras. Patterson também descobriu que a concentração de chumbo nos ossos de pessoas em países industrializados era mil vezes maior do que a de pessoas que viviam em tempos pré-industriais.
A exposição ao chumbo diminuiu em mais de 95% desde a década de 1970, mas a geração atual ainda carrega de 10 a 100 vezes mais chumbo do que as pessoas que viviam na era pré-industrial.
Com algumas exceções, como o chumbo em combustível de aviação e munições e baterias de chumbo-ácido para veículos automotores, o chumbo não é mais utilizado nos Estados Unidos e na Europa. Muitos médicos acreditam que o problema da intoxicação por chumbo é coisa do passado. No entanto, a tinta com chumbo em casas antigas, a gasolina com chumbo depositada no solo, o chumbo lixiviado de encanamentos de água e as emissões de plantas industriais e incineradores contribuem para a exposição ao chumbo. Em muitos países, o chumbo é emitido pela fundição, produção de baterias e lixo eletrônico, sendo frequentemente encontrado em tintas, cerâmicas, cosméticos e fragrâncias. Pesquisas confirmam que a intoxicação crônica por chumbo em baixas concentrações é um fator de risco para doenças cardiovasculares em adultos e comprometimento cognitivo em crianças, mesmo em níveis anteriormente considerados seguros ou inofensivos. Este artigo resumirá os efeitos da intoxicação crônica por chumbo em baixas concentrações.

Exposição, absorção e carga interna
A ingestão oral e a inalação são as principais vias de exposição ao chumbo. Bebês com rápido crescimento e desenvolvimento podem absorver chumbo facilmente, e a deficiência de ferro ou cálcio pode promover a absorção de chumbo. O chumbo, que imita cálcio, ferro e zinco, entra na célula através de canais de cálcio e transportadores de metais, como o transportador de metais divalentes 1 [DMT1]. Pessoas com polimorfismos genéticos que promovem a absorção de ferro ou cálcio, como os que causam hemocromatose, apresentam maior absorção de chumbo.
Uma vez absorvido, 95% do chumbo residual no corpo de um adulto é armazenado nos ossos; 70% do chumbo residual no corpo de uma criança é armazenado nos ossos. Cerca de 1% da carga total de chumbo no corpo humano circula no sangue. 99% do chumbo no sangue está nos glóbulos vermelhos. A concentração de chumbo no sangue total (chumbo recém-absorvido e chumbo remobilizado dos ossos) é o biomarcador mais amplamente utilizado para o nível de exposição. Fatores que alteram o metabolismo ósseo, como menopausa e hipertireoidismo, podem liberar chumbo sequestrado nos ossos, causando picos nos níveis de chumbo no sangue.
Em 1975, quando o chumbo ainda era adicionado à gasolina, Pat Barry conduziu um estudo de autópsia em 129 britânicos e quantificou sua carga total de chumbo. A carga total média no corpo de um homem é de 165 mg, equivalente ao peso de um clipe de papel. A carga corporal dos homens com intoxicação por chumbo foi de 566 mg, apenas três vezes a carga média de toda a amostra masculina. Em comparação, a carga total média no corpo de uma mulher é de 104 mg. Tanto em homens quanto em mulheres, a maior concentração de chumbo nos tecidos moles estava na aorta, enquanto nos homens a concentração era maior nas placas ateroscleróticas.
Algumas populações apresentam maior risco de intoxicação por chumbo em comparação à população em geral. Bebês e crianças pequenas correm maior risco de ingerir chumbo devido ao seu comportamento oral de não comer, e são mais propensos a absorver chumbo do que crianças mais velhas e adultos. Crianças pequenas que vivem em casas mal conservadas, construídas antes de 1960, correm risco de intoxicação por chumbo pela ingestão de lascas de tinta e poeira doméstica contaminada com chumbo. Pessoas que bebem água da torneira de canos contaminados com chumbo ou vivem perto de aeroportos ou outros locais contaminados com chumbo também correm maior risco de desenvolver intoxicação por chumbo de baixo nível. Nos Estados Unidos, as concentrações de chumbo no ar são significativamente maiores em comunidades segregadas do que em comunidades integradas. Trabalhadores nas indústrias de fundição, reciclagem de baterias e construção, bem como aqueles que usam armas de fogo ou têm fragmentos de bala em seus corpos, também correm maior risco de intoxicação por chumbo.
O chumbo é o primeiro produto químico tóxico medido na Pesquisa Nacional de Saúde e Nutrição (NHANES). No início da eliminação gradual da gasolina com chumbo, os níveis de chumbo no sangue despencaram de 150 μg/L em 1976 para 90 em 1980.
μg/L, um número simbólico. Os níveis de chumbo no sangue considerados potencialmente prejudiciais foram reduzidos diversas vezes. Em 2012, os Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) anunciaram que um nível seguro de chumbo no sangue de crianças ainda não havia sido determinado. O CDC reduziu o padrão para níveis excessivos de chumbo no sangue em crianças – frequentemente usado para indicar que medidas devem ser tomadas para reduzir a exposição ao chumbo – de 100 μg/L para 50 μg/L em 2012 e para 35 μg/L em 2021. A redução do padrão para níveis excessivos de chumbo no sangue influenciou nossa decisão de que este artigo usará μg/L como unidade de medida para os níveis de chumbo no sangue, em vez do μg/dL mais comumente usado, o que reflete a ampla evidência de toxicidade por chumbo em níveis mais baixos.

Morte, doença e incapacidade
“O chumbo é potencialmente tóxico em qualquer lugar, e o chumbo está em toda parte”, escreveram Paul Mushak e Annemarie F. Crocetti, ambos membros do Conselho Nacional de Qualidade do Ar, nomeados pelo presidente Jimmy Carter, em um relatório ao Congresso em 1988. A capacidade de medir os níveis de chumbo no sangue, dentes e ossos revela uma série de problemas médicos associados à intoxicação crônica por chumbo em níveis baixos, nos níveis comumente encontrados no corpo humano. Baixos níveis de intoxicação por chumbo são um fator de risco para parto prematuro, bem como para comprometimento cognitivo e transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), aumento da pressão arterial e redução da variabilidade da frequência cardíaca em crianças. Em adultos, baixos níveis de intoxicação por chumbo são um fator de risco para insuficiência renal crônica, hipertensão e doenças cardiovasculares.

Crescimento e neurodesenvolvimento
Em concentrações de chumbo comumente encontradas em gestantes, a exposição ao chumbo é um fator de risco para parto prematuro. Em uma coorte prospectiva de nascimentos canadense, um aumento de 10 μg/L nos níveis de chumbo no sangue materno foi associado a um risco 70% maior de parto prematuro espontâneo. Para gestantes com níveis séricos de vitamina D abaixo de 50 mmol/L e níveis de chumbo no sangue aumentados em 10 μg/L, o risco de parto prematuro espontâneo aumentou em até três vezes.
Em um estudo histórico anterior com crianças com sinais clínicos de intoxicação por chumbo, Needleman et al. descobriram que crianças com níveis mais altos de chumbo tinham maior probabilidade de desenvolver déficits neuropsicológicos do que crianças com níveis mais baixos de chumbo, e eram mais propensas a serem classificadas como ruins pelos professores em áreas como distração, habilidades organizacionais, impulsividade e outros traços comportamentais. Dez anos depois, as crianças do grupo com níveis mais altos de chumbo na dentina tinham 5,8 vezes mais probabilidade de ter dislexia e 7,4 vezes mais probabilidade de abandonar a escola do que as crianças do grupo com níveis mais baixos de chumbo.
A proporção entre declínio cognitivo e aumento nos níveis de chumbo foi maior em crianças com baixos níveis de chumbo. Em uma análise conjunta de sete coortes prospectivas, um aumento nos níveis de chumbo no sangue de 10 μg/L para 300 μg/L foi associado a uma redução de 9 pontos no QI das crianças, mas a maior redução (uma redução de 6 pontos) ocorreu quando os níveis de chumbo no sangue aumentaram inicialmente em 100 μg/L. As curvas de dose-resposta foram semelhantes para o declínio cognitivo associado aos níveis de chumbo medidos nos ossos e no plasma.

A exposição ao chumbo é um fator de risco para transtornos comportamentais como o TDAH. Em um estudo nacionalmente representativo nos EUA com crianças de 8 a 15 anos, crianças com níveis de chumbo no sangue superiores a 13 μg/L apresentaram duas vezes mais chances de ter TDAH do que aquelas com níveis de chumbo no sangue no quintil mais baixo. Nessas crianças, aproximadamente 1 em cada 5 casos de TDAH pode ser atribuído à exposição ao chumbo.

A exposição ao chumbo na infância é um fator de risco para comportamento antissocial, incluindo comportamento associado a transtornos de conduta, delinquência e comportamento criminoso. Em uma meta-análise de 16 estudos, níveis elevados de chumbo no sangue foram consistentemente associados a transtornos de conduta em crianças. Em dois estudos de coorte prospectivos, níveis mais elevados de chumbo no sangue ou na dentina na infância foram associados a maiores taxas de delinquência e prisão na fase adulta jovem.
A maior exposição ao chumbo na infância foi associada à redução do volume cerebral (possivelmente devido à redução do tamanho dos neurônios e da ramificação dos dendritos), e essa redução persistiu na idade adulta. Em um estudo que incluiu adultos mais velhos, níveis mais elevados de chumbo no sangue ou nos ossos foram prospectivamente associados ao declínio cognitivo acelerado, especialmente naqueles portadores do alelo APOE4. A exposição precoce ao chumbo na infância pode ser um fator de risco para o desenvolvimento da doença de Alzheimer de início tardio, mas as evidências são pouco claras.

Nefropatia
A exposição ao chumbo é um fator de risco para o desenvolvimento de doença renal crônica. Os efeitos nefrotóxicos do chumbo se manifestam nos corpos de inclusão intranucleares dos túbulos renais proximais, na fibrose intersticial tubular e na insuficiência renal crônica. Entre aqueles que participaram da pesquisa NHANES entre 1999 e 2006, adultos com níveis de chumbo no sangue acima de 24 μg/L apresentaram 56% mais chances de apresentar taxa de filtração glomerular reduzida (<60 mL/[min·1,73 m²]) do que aqueles com níveis de chumbo no sangue abaixo de 11 μg/L. Em um estudo de coorte prospectivo, pessoas com níveis de chumbo no sangue acima de 33 μg/L apresentaram risco 49% maior de desenvolver doença renal crônica do que aquelas com níveis mais baixos de chumbo no sangue.

Doença cardiovascular
Alterações celulares induzidas pelo chumbo são características de hipertensão arterial e aterosclerose. Em estudos laboratoriais, níveis cronicamente baixos de exposição ao chumbo aumentam o estresse oxidativo, reduzem os níveis de óxido nítrico bioativo e induzem vasoconstrição pela ativação da proteína quinase C, levando à hipertensão persistente. A exposição ao chumbo inativa o óxido nítrico, aumenta a formação de peróxido de hidrogênio, inibe o reparo endotelial, prejudica a angiogênese, promove trombose e leva à aterosclerose (Figura 2).
Um estudo in vitro demonstrou que células endoteliais cultivadas em um ambiente com concentrações de chumbo de 0,14 a 8,2 μg/L por 72 horas causaram danos à membrana celular (pequenas rupturas ou perfurações observadas por microscopia eletrônica de varredura). Este estudo fornece evidências ultraestruturais de que o chumbo recém-absorvido ou a reentrada de chumbo no sangue a partir do osso pode causar disfunção endotelial, que é a alteração mais precocemente detectável na história natural das lesões ateroscleróticas. Em uma análise transversal de uma amostra representativa de adultos com nível médio de chumbo no sangue de 27 μg/L e sem histórico de doença cardiovascular, os níveis de chumbo no sangue aumentaram 10%.
Em μg, a razão de chances para calcificação grave da artéria coronária (ou seja, pontuação de Agatston > 400 com uma faixa de pontuação de 0 [0 indicando nenhuma calcificação] e pontuações mais altas indicando maior faixa de calcificação) foi de 1,24 (intervalo de confiança de 95% de 1,01 a 1,53).
A exposição ao chumbo é um importante fator de risco para morte por doença cardiovascular. Entre 1988 e 1994, 14.000 adultos americanos participaram da pesquisa NHANES e foram acompanhados por 19 anos, dos quais 4.422 morreram. Uma em cada cinco pessoas morre de doença coronariana. Após o ajuste para outros fatores de risco, o aumento dos níveis de chumbo no sangue do 10º percentil para o 90º percentil foi associado a uma duplicação do risco de morte por doença coronariana. O risco de doença cardiovascular e morte por doença coronariana aumenta acentuadamente quando os níveis de chumbo estão abaixo de 50 μg/L, sem um limite claro (Figuras 3B e 3C). Os pesquisadores acreditam que um quarto de milhão de mortes cardiovasculares prematuras a cada ano são devido à intoxicação crônica por chumbo de baixo nível. Destas, 185.000 morreram de doença coronariana.
A exposição ao chumbo pode ser uma das razões pelas quais as mortes por doença coronariana primeiro aumentaram e depois diminuíram no último século. Nos Estados Unidos, as taxas de mortalidade por doença coronariana aumentaram acentuadamente na primeira metade do século XX, atingindo o pico em 1968 e, em seguida, declinando de forma constante. Atualmente, estão 70% abaixo do pico de 1968. A exposição ao chumbo na gasolina com chumbo foi associada a um declínio na mortalidade por doença coronariana (Figura 4). Entre aqueles que participaram da pesquisa NHANES, que foi acompanhada por até oito anos entre 1988-1994 e 1999-2004, 25% da redução total na incidência de doença coronariana foi devido à redução dos níveis de chumbo no sangue.

Nos primeiros anos de eliminação gradual da gasolina com chumbo, a incidência de pressão alta nos Estados Unidos caiu drasticamente. Entre 1976 e 1980, 32% dos adultos americanos tinham pressão alta. Entre 1988 e 1992, a proporção era de apenas 20%. Os fatores usuais (tabagismo, medicamentos para pressão arterial, obesidade e até mesmo o tamanho maior do manguito usado para medir a pressão arterial em pessoas obesas) não explicam a queda da pressão arterial. No entanto, o nível médio de chumbo no sangue nos Estados Unidos caiu de 130 μg/L em 1976 para 30 μg/L em 1994, sugerindo que o declínio na exposição ao chumbo é uma das razões para a queda da pressão arterial. No Strong Heart Family Study, que incluiu uma coorte de indígenas americanos, os níveis de chumbo no sangue diminuíram em ≥9 μg/L e a pressão arterial sistólica diminuiu em média 7,1 mm Hg (valor ajustado).
Muitas questões permanecem sem resposta sobre os efeitos da exposição ao chumbo nas doenças cardiovasculares. A duração da exposição necessária para causar hipertensão ou doença cardiovascular não é totalmente compreendida, mas a exposição cumulativa a longo prazo ao chumbo, medida nos ossos, parece ter um poder preditivo mais forte do que a exposição a curto prazo, medida no sangue. No entanto, a redução da exposição ao chumbo parece reduzir a pressão arterial e o risco de morte por doença cardiovascular em 1 a 2 anos. Um ano após a proibição do combustível com chumbo nas corridas da NASCAR, as comunidades próximas à pista apresentaram taxas significativamente menores de mortes por doença coronariana em comparação com comunidades mais periféricas. Finalmente, há necessidade de estudar os efeitos cardiovasculares a longo prazo em pessoas expostas a níveis de chumbo abaixo de 10 μg/L.
A redução da exposição a outros produtos químicos tóxicos também contribuiu para o declínio das doenças coronárias. A eliminação gradual da gasolina com chumbo, de 1980 a 2000, reduziu a emissão de partículas em 51 áreas metropolitanas, resultando em um aumento de 15% na expectativa de vida. Menos pessoas estão fumando. Em 1970, cerca de 37% dos adultos americanos fumavam; em 1990, apenas 25% dos americanos fumavam. Fumantes apresentam níveis de chumbo no sangue significativamente mais elevados do que não fumantes. É difícil destrinchar os efeitos históricos e atuais da poluição do ar, da fumaça do tabaco e do chumbo nas doenças coronárias.
A doença coronariana é a principal causa de morte em todo o mundo. Mais de uma dúzia de estudos demonstraram que a exposição ao chumbo é um fator de risco importante e frequentemente negligenciado para morte por doença coronariana. Em uma meta-análise, Chowdhury et al. descobriram que níveis elevados de chumbo no sangue são um importante fator de risco para doença coronariana. Em oito estudos prospectivos (com um total de 91.779 participantes), pessoas com concentrações de chumbo no sangue no quintil mais alto apresentaram um risco 85% maior de infarto do miocárdio não fatal, cirurgia de revascularização do miocárdio ou morte por doença coronariana do que aquelas no quintil mais baixo. Em 2013, a Agência de Proteção Ambiental (EPA)
A Agência de Proteção concluiu que a exposição ao chumbo é um fator de risco para doença cardíaca coronária; uma década depois, a Associação Americana do Coração endossou essa conclusão.