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O transplante de pulmão é o tratamento aceito para doenças pulmonares avançadas. Nas últimas décadas, o transplante de pulmão apresentou progressos notáveis ​​na triagem e avaliação de receptores de transplante, seleção, preservação e alocação de pulmões de doadores, técnicas cirúrgicas, manejo pós-operatório, manejo de complicações e imunossupressão.

Em mais de 60 anos, o transplante de pulmão evoluiu de um tratamento experimental para o tratamento padrão aceito para doenças pulmonares com risco de morte. Apesar de problemas comuns como disfunção primária do enxerto, disfunção pulmonar crônica do transplante (CLAD), aumento do risco de infecções oportunistas, câncer e problemas crônicos de saúde relacionados à imunossupressão, há promessas de melhorar a sobrevida e a qualidade de vida dos pacientes por meio da seleção do receptor certo. Embora os transplantes de pulmão estejam se tornando mais comuns em todo o mundo, o número de operações ainda não acompanha a crescente demanda. Esta revisão se concentra no status atual e nos avanços recentes no transplante de pulmão, bem como nas oportunidades futuras para a implementação eficaz desta terapia desafiadora, mas potencialmente transformadora.

Avaliação e seleção de potenciais destinatários
Como os pulmões de doadores adequados são relativamente escassos, os centros de transplante são eticamente obrigados a alocar órgãos de doadores para potenciais receptores que têm maior probabilidade de obter um benefício líquido do transplante. A definição tradicional de tais receptores potenciais é que eles têm um risco estimado maior que 50% de morrer de doença pulmonar dentro de 2 anos e uma chance maior que 80% de sobreviver 5 anos após o transplante, assumindo que os pulmões transplantados estejam totalmente funcionais. As indicações mais comuns para transplante de pulmão são fibrose pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença vascular pulmonar e fibrose cística. Os pacientes são encaminhados com base na função pulmonar diminuída, função física diminuída e progressão da doença, apesar do uso máximo de medicamentos e terapias cirúrgicas; Outros critérios específicos da doença também são considerados. Os desafios prognósticos apoiam estratégias de encaminhamento precoce que permitem um melhor aconselhamento de risco-benefício para melhorar a tomada de decisão compartilhada informada e a oportunidade de mudar potenciais barreiras para resultados de transplante bem-sucedidos. A equipe multidisciplinar avaliará a necessidade de transplante pulmonar e o risco do paciente apresentar complicações pós-transplante devido ao uso de imunossupressores, como o risco de infecções potencialmente fatais. A triagem para disfunção de órgãos extrapulmonares, aptidão física, saúde mental, imunidade sistêmica e câncer é fundamental. Avaliações específicas das artérias coronárias e cerebrais, função renal, saúde óssea, função esofágica, capacidade psicossocial e apoio social são essenciais, com o cuidado de manter a transparência para evitar desigualdades na determinação da adequação para o transplante.

Múltiplos fatores de risco são mais prejudiciais do que fatores de risco isolados. As barreiras tradicionais ao transplante incluem idade avançada, obesidade, histórico de câncer, doença crítica e doença sistêmica concomitante, mas esses fatores têm sido questionados recentemente. A idade dos receptores está aumentando constantemente e, até 2021, 34% dos receptores nos Estados Unidos terão mais de 65 anos, indicando uma ênfase crescente na idade biológica em detrimento da idade cronológica. Atualmente, além da distância de caminhada de seis minutos, frequentemente há uma avaliação mais formal da fragilidade, com foco nas reservas físicas e nas respostas esperadas a estressores. A fragilidade está associada a desfechos ruins após o transplante de pulmão e, geralmente, está associada à composição corporal. Os métodos para calcular a obesidade e a composição corporal continuam a evoluir, concentrando-se menos no IMC e mais no conteúdo de gordura e na massa muscular. Ferramentas que prometem quantificar a fragilidade, a oligomiose e a resiliência estão sendo desenvolvidas para melhor prever a capacidade de recuperação após o transplante de pulmão. Com a reabilitação pulmonar pré-operatória, é possível modificar a composição corporal e a debilitação, melhorando assim os desfechos.

No caso de doença crítica aguda, determinar a extensão da debilitação e a capacidade de recuperação é particularmente desafiador. Transplantes em pacientes em ventilação mecânica eram raros, mas agora estão se tornando mais comuns. Além disso, o uso de suporte de vida extracorpóreo como tratamento de transição pré-transplante aumentou nos últimos anos. Avanços na tecnologia e no acesso vascular possibilitaram que pacientes conscientes e cuidadosamente selecionados, submetidos a suporte de vida extracorpóreo, participassem de procedimentos de consentimento informado e reabilitação física, e alcançassem resultados após o transplante semelhantes aos de pacientes que não necessitaram de suporte de vida extracorpóreo antes do transplante.
Doença sistêmica concomitante era anteriormente considerada uma contraindicação absoluta, mas seu impacto nos resultados pós-transplante deve agora ser avaliado especificamente. Dado que a imunossupressão relacionada ao transplante aumenta a probabilidade de recorrência do câncer, diretrizes anteriores sobre malignidades preexistentes enfatizavam a exigência de que os pacientes estivessem livres de câncer por cinco anos antes de serem colocados na lista de espera para transplante. No entanto, à medida que as terapias contra o câncer se tornam mais eficazes, agora é recomendado avaliar a probabilidade de recorrência do câncer com base em cada paciente. A doença autoimune sistêmica tem sido tradicionalmente considerada contraindicada, uma visão problemática porque a doença pulmonar avançada tende a limitar a expectativa de vida desses pacientes. As novas diretrizes recomendam que o transplante de pulmão seja precedido por uma avaliação e tratamento mais direcionados da doença para reduzir as manifestações da doença que podem afetar negativamente os resultados, como problemas esofágicos associados à esclerodermia.
Anticorpos circulantes contra subclasses específicas de HLA podem tornar alguns potenciais receptores alérgicos a órgãos de doadores específicos, resultando em tempos de espera mais longos, menor probabilidade de transplante, rejeição aguda de órgãos e risco elevado de CLAD. No entanto, alguns transplantes entre anticorpos de receptores candidatos e tipos de doadores alcançaram resultados semelhantes com regimes de dessensibilização pré-operatória, incluindo troca de plasma, imunoglobulina intravenosa e terapia anti-células B.

Seleção e aplicação de pulmão doador
A doação de órgãos é um ato altruísta. Obter o consentimento do doador e respeitar sua autonomia são os fatores éticos mais importantes. Os pulmões do doador podem ser danificados por trauma torácico, RCP, aspiração, embolia, lesão ou infecção relacionada à ventilação mecânica, ou lesão neurogênica, portanto, muitos pulmões doados não são adequados para transplante. ISHLT (Sociedade Internacional para Transplante de Coração e Pulmão)
O transplante pulmonar define critérios de doadores geralmente aceitos, que variam de centro de transplante para centro de transplante. De fato, muito poucos doadores atendem aos critérios "ideais" para doação de pulmão (Figura 2). O aumento da utilização de pulmões de doadores foi alcançado por meio do relaxamento dos critérios de doação (ou seja, doadores que não atendem aos padrões ideais convencionais), avaliação cuidadosa, cuidados ativos com o doador e avaliação in vitro (Figura 2). Um histórico de tabagismo ativo pelo doador é um fator de risco para disfunção primária do enxerto no receptor, mas o risco de morte pelo uso de tais órgãos é limitado e deve ser ponderado em relação às consequências de mortalidade de uma longa espera por um pulmão de doador de um nunca fumante. O uso de pulmões de doadores mais velhos (mais de 70 anos) que foram rigorosamente selecionados e não apresentam outros fatores de risco pode alcançar resultados de sobrevida e função pulmonar do receptor semelhantes aos de doadores mais jovens.

O cuidado adequado para doadores de múltiplos órgãos e a consideração da possível doação de pulmões são essenciais para garantir que os pulmões doados tenham alta probabilidade de serem adequados para transplante. Embora poucos dos pulmões atualmente fornecidos atendam à definição tradicional de pulmão de doador ideal, flexibilizar os critérios além desses critérios tradicionais pode levar à utilização bem-sucedida dos órgãos sem comprometer os resultados. Métodos padronizados de preservação pulmonar ajudam a proteger a integridade do órgão antes de sua implantação no receptor. Os órgãos podem ser transportados para instalações de transplante em diferentes condições, como preservação criostática ou perfusão mecânica em hipotermia ou temperatura corporal normal. Pulmões que não são considerados adequados para transplante imediato podem ser avaliados objetivamente e podem ser tratados com perfusão pulmonar in vitro (PPEV) ou preservados por períodos mais longos para superar as barreiras organizacionais ao transplante. O tipo de transplante pulmonar, o procedimento e o suporte intraoperatório dependem das necessidades do paciente e da experiência e preferências do cirurgião. Para potenciais receptores de transplante pulmonar cuja doença se deteriora drasticamente enquanto aguardam o transplante, o suporte extracorpóreo de vida pode ser considerado como um tratamento de transição pré-transplante. Complicações pós-operatórias precoces podem incluir sangramento, obstrução das vias aéreas ou anastomose vascular e infecção da ferida. Danos ao nervo frênico ou vago no tórax podem levar a outras complicações, afetando a função do diafragma e o esvaziamento gástrico, respectivamente. O pulmão do doador pode apresentar lesão pulmonar aguda precoce após a implantação e reperfusão, ou seja, disfunção primária do enxerto. É significativo classificar e tratar a gravidade da disfunção primária do enxerto, que está associada a um alto risco de morte precoce. Como o dano pulmonar potencial ao doador ocorre poucas horas após a lesão cerebral inicial, o manejo pulmonar deve incluir ventilação adequada, reexpansão alveolar, broncoscopia e aspiração e lavagem (para coleta de culturas), manejo de fluidos do paciente e ajuste da posição do tórax. ABO significa grupo sanguíneo A, B, AB e O, CVP significa pressão venosa central, DCD significa doador de pulmão de morte cardíaca, ECMO significa oxigenação por membrana extracorpórea, EVLW significa água pulmonar extravascular, PaO2/FiO2 representa a razão entre a pressão parcial de oxigênio arterial e a concentração de oxigênio inalado e PEEP significa pressão expiratória final positiva. PiCCO representa o débito cardíaco da forma de onda do índice de pulso.
Em alguns países, o uso de pulmão de doador controlado (DCD) aumentou para 30-40% em pacientes com morte cardíaca, e taxas semelhantes de rejeição aguda de órgãos, CLAD e sobrevivência foram alcançadas. Tradicionalmente, órgãos de doadores infectados por vírus infecciosos devem ser evitados para transplante em receptores não infectados; Nos últimos anos, no entanto, medicamentos antivirais que atuam diretamente contra o vírus da hepatite C (VHC) permitiram que pulmões de doadores positivos para VHC fossem transplantados com segurança para receptores negativos para VHC. Da mesma forma, pulmões de doadores positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) podem ser transplantados para receptores HIV positivos, e pulmões de doadores positivos para o vírus da hepatite B (VHB) podem ser transplantados para receptores que foram vacinados contra o VHB e aqueles que são imunes. Houve relatos de transplantes de pulmão de doadores ativos ou previamente infectados por SARS-CoV-2. Precisamos de mais evidências para determinar a segurança da infecção de pulmões de doadores com vírus infecciosos para transplante.
Devido à complexidade da obtenção de múltiplos órgãos, é desafiador avaliar a qualidade dos pulmões do doador. O uso de um sistema de perfusão pulmonar in vitro para avaliação permite uma avaliação mais detalhada da função pulmonar do doador e do potencial de reparo antes do uso (Figura 2). Como o pulmão do doador é altamente suscetível a lesões, o sistema de perfusão pulmonar in vitro fornece uma plataforma para a administração de terapias biológicas específicas para reparar o pulmão do doador danificado (Figura 2). Dois ensaios clínicos randomizados demonstraram que a perfusão pulmonar in vitro em temperatura corporal normal de pulmões doados que atendem aos critérios convencionais é segura e que a equipe de transplante pode estender o tempo de preservação dessa forma. A preservação de pulmões doados em hipotermia mais alta (6 a 10 °C) em vez de 0 a 4 °C em gelo tem sido relatada como melhorando a saúde mitocondrial, reduzindo danos e melhorando a função pulmonar. Para transplantes diurnos semi-seletivos, a preservação noturna mais longa tem sido relatada como alcançando bons resultados pós-transplante. Um amplo estudo de segurança não inferior comparando a preservação a 10 °C com a criopreservação padrão está em andamento (número de registro NCT05898776 em ClinicalTrials.gov). Cada vez mais, as pessoas estão promovendo a recuperação oportuna de órgãos por meio de centros de atendimento a doadores de múltiplos órgãos e a melhoria da função dos órgãos por meio de centros de reparo de órgãos, para que órgãos de melhor qualidade possam ser utilizados para transplante. O impacto dessas mudanças no ecossistema de transplantes ainda está sendo avaliado.
Para preservar órgãos DCD controláveis, a perfusão local com temperatura corporal normal in situ via oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO) pode ser utilizada para avaliar a função dos órgãos abdominais e auxiliar na aquisição e preservação direta de órgãos torácicos, incluindo os pulmões. A experiência com transplante pulmonar após perfusão local com temperatura corporal normal no tórax e abdômen é limitada e os resultados são mistos. Há preocupações de que esse procedimento possa causar danos a doadores falecidos e violar os princípios éticos básicos da coleta de órgãos; portanto, a perfusão local com temperatura corporal normal ainda não é permitida em muitos países.

Câncer
A incidência de câncer na população após transplante de pulmão é maior do que na população em geral, e o prognóstico tende a ser ruim, representando 17% das mortes. O câncer de pulmão e a doença linfoproliferativa pós-transplante (DLPT) são as causas mais comuns de morte relacionada ao câncer. A imunossupressão a longo prazo, os efeitos do tabagismo prévio ou o risco de doença pulmonar subjacente levam ao risco de desenvolver câncer de pulmão no próprio pulmão de um receptor de pulmão único, mas, em casos raros, o câncer de pulmão subclínico transmitido pelo doador também pode ocorrer em pulmões transplantados. O câncer de pele não melanoma é o câncer mais comum entre receptores de transplante, portanto, o monitoramento regular do câncer de pele é essencial. A DLPT de células B causada pelo vírus Epstein-Barr é uma causa importante de doença e morte. Embora a DLPT possa se resolver com imunossupressão mínima, a terapia direcionada às células B com rituximabe, quimioterapia sistêmica ou ambos geralmente é necessária.
Sobrevivência e resultados a longo prazo
A sobrevida após o transplante de pulmão permanece limitada em comparação com outros transplantes de órgãos, com uma mediana de 6,7 anos, e pouco progresso foi feito nos resultados de longo prazo dos pacientes ao longo de três décadas. No entanto, muitos pacientes apresentaram melhorias significativas na qualidade de vida, estado físico e outros resultados relatados pelos pacientes; Para conduzir uma avaliação mais abrangente dos efeitos terapêuticos do transplante de pulmão, é necessário prestar mais atenção aos resultados relatados por esses pacientes. Uma importante necessidade clínica não atendida é abordar a morte do receptor por complicações fatais de falha tardia do enxerto ou imunossupressão prolongada. Para receptores de transplante de pulmão, cuidados ativos de longo prazo devem ser fornecidos, o que requer trabalho em equipe para proteger a saúde geral do receptor, monitorando e mantendo a função do enxerto por um lado, minimizando os efeitos adversos da imunossupressão e apoiando a saúde física e mental do receptor por outro lado (Figura 1).
Direção futura
O transplante de pulmão é um tratamento que evoluiu muito em pouco tempo, mas ainda não atingiu seu potencial máximo. A escassez de pulmões de doadores adequados continua sendo um grande desafio, e novos métodos para avaliar e cuidar de doadores, tratar e reparar pulmões de doadores e melhorar a preservação de doadores ainda estão sendo desenvolvidos. É necessário aprimorar as políticas de alocação de órgãos, aprimorando a correspondência entre doadores e receptores para aumentar ainda mais os benefícios líquidos. Há um interesse crescente em diagnosticar rejeição ou infecção por meio de diagnósticos moleculares, particularmente com DNA livre derivado de doadores, ou em orientar a minimização da imunossupressão; no entanto, a utilidade desses diagnósticos como um complemento aos métodos atuais de monitoramento clínico de enxertos ainda precisa ser determinada.
O campo do transplante de pulmão se desenvolveu por meio da formação de consórcios (por exemplo, ClinicalTrials.gov, número de registro NCT04787822; https://lungtransplantconsortium.org). A maneira de trabalhar em conjunto ajudará na prevenção e no tratamento da disfunção primária do enxerto, na previsão de CLAD, no diagnóstico precoce e nos pontos internos (endotipagem), e na síndrome de Refine. Progressos mais rápidos foram feitos no estudo da disfunção primária do enxerto, rejeição mediada por anticorpos, mecanismos de ALAD e CLAD. Minimizar os efeitos colaterais e reduzir o risco de ALAD e CLAD por meio de terapia imunossupressora personalizada, bem como definir desfechos centrados no paciente e incorporá-los às medidas de desfecho, serão essenciais para melhorar o sucesso a longo prazo do transplante de pulmão.