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A caquexia é uma doença sistêmica caracterizada por perda de peso, atrofia muscular e do tecido adiposo e inflamação sistêmica. A caquexia é uma das principais complicações e causas de morte em pacientes com câncer. Além do câncer, a caquexia pode ser causada por uma variedade de doenças crônicas não malignas, incluindo insuficiência cardíaca, insuficiência renal, doença pulmonar obstrutiva crônica, doenças neurológicas, AIDS e artrite reumatoide. Estima-se que a incidência de caquexia em pacientes com câncer pode chegar a 25% a 70%, o que afeta seriamente a qualidade de vida (QV) dos pacientes e agrava a toxicidade relacionada ao tratamento.

A intervenção eficaz na caquexia é de grande importância para a melhoria da qualidade de vida e do prognóstico de pacientes com câncer. No entanto, apesar de alguns avanços no estudo dos mecanismos fisiopatológicos da caquexia, muitos medicamentos desenvolvidos com base em possíveis mecanismos são apenas parcialmente eficazes ou ineficazes. Atualmente, não há tratamento eficaz aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA.

Existem muitas razões para o fracasso dos ensaios clínicos sobre caquexia, e a razão fundamental pode residir na falta de compreensão aprofundada do mecanismo e do curso natural da caquexia. Recentemente, o professor Xiao Ruiping e o pesquisador Hu Xinli, da Faculdade de Tecnologia do Futuro da Universidade de Pequim, publicaram em conjunto um artigo na Nature Metabolism, revelando o importante papel da via láctica-GPR81 na ocorrência de caquexia oncológica, fornecendo uma nova ideia para o tratamento da caquexia. Resumimos isso sintetizando artigos da Nat Metab, Science, Nat Rev Clin Oncol e outros periódicos.

A perda de peso é geralmente causada pela redução da ingestão alimentar e/ou aumento do gasto energético. Estudos anteriores sugeriram que essas alterações fisiológicas na caquexia associada a tumores são causadas por certas citocinas secretadas pelo microambiente tumoral. Por exemplo, fatores como o fator de diferenciação do crescimento 15 (GDF15), a lipocalina-2 e a proteína semelhante à insulina 3 (INSL3) podem inibir a ingestão alimentar ligando-se a sítios reguladores do apetite no sistema nervoso central, levando à anorexia em pacientes. IL-6, PTHrP, activina A e outros fatores causam perda de peso e atrofia tecidual, ativando a via catabólica e aumentando o gasto energético. Atualmente, a pesquisa sobre o mecanismo da caquexia tem se concentrado principalmente nessas proteínas secretadas, e poucos estudos envolveram a associação entre metabólitos tumorais e caquexia. O professor Xiao Ruiping e o pesquisador Hu Xinli adotaram uma nova abordagem para revelar o importante mecanismo da caquexia relacionada a tumores sob a perspectiva dos metabólitos tumorais.

Primeiramente, a equipe do Professor Xiao Ruiping examinou milhares de metabólitos no sangue de controles saudáveis ​​e em camundongos com caquexia em câncer de pulmão, e descobriu que o ácido lático foi o metabólito mais significativamente elevado em camundongos com caquexia. Os níveis séricos de ácido lático aumentaram com o crescimento do tumor e apresentaram forte correlação com a alteração de peso em camundongos com tumor. Amostras de soro coletadas de pacientes com câncer de pulmão confirmam que o ácido lático também desempenha um papel fundamental na progressão da caquexia em câncer humano.

Para determinar se altos níveis de ácido lático causam caquexia, a equipe de pesquisa administrou ácido lático ao sangue de camundongos saudáveis ​​por meio de uma bomba osmótica implantada sob a pele, elevando artificialmente os níveis séricos de ácido lático aos níveis encontrados em camundongos com caquexia. Após 2 semanas, os camundongos desenvolveram um fenótipo típico de caquexia, como perda de peso e atrofia do tecido adiposo e muscular. Esses resultados sugerem que a remodelação da gordura induzida pelo lactato é semelhante à induzida pelas células cancerígenas. O lactato não é apenas um metabólito característico da caquexia oncológica, mas também um mediador essencial do fenótipo hipercatabólico induzido pelo câncer.

Em seguida, eles descobriram que a deleção do receptor de lactato GPR81 foi eficaz no alívio das manifestações de caquexia induzidas por tumores e lactato sérico, sem afetar os níveis séricos de lactato. Como o GPR81 é altamente expresso no tecido adiposo e se altera no tecido adiposo mais cedo do que no músculo esquelético durante o desenvolvimento da caquexia, o efeito de knockout específico do GPR81 no tecido adiposo de camundongos é semelhante ao do knockout sistêmico, melhorando a perda de peso induzida por tumores e o consumo de gordura e músculo esquelético. Isso sugere que o GPR81 no tecido adiposo é necessário para o desenvolvimento da caquexia oncológica induzida pelo ácido lático.

Estudos posteriores confirmaram que, após a ligação ao GPR81, as moléculas de ácido láctico promovem o escurecimento gorduroso, a lipólise e o aumento da produção de calor sistêmico por meio da via de sinalização Gβγ-RhoA/ROCK1-p38, em vez da via clássica da PKA.

Apesar dos resultados promissores na patogênese da caquexia relacionada ao câncer, essas descobertas ainda não se traduziram em tratamentos eficazes. Portanto, atualmente não há padrões de tratamento para esses pacientes. No entanto, algumas sociedades, como a ESMO e a Sociedade Europeia de Nutrição Clínica e Metabolismo, desenvolveram diretrizes clínicas. Atualmente, as diretrizes internacionais recomendam fortemente a promoção do metabolismo e a redução do catabolismo por meio de abordagens como nutrição, exercícios e medicamentos.