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A doença de Alzheimer, o caso mais comum entre idosos, afeta a maioria das pessoas.

Um dos desafios no tratamento da doença de Alzheimer é que a administração de medicamentos terapêuticos ao tecido cerebral é limitada pela barreira hematoencefálica. O estudo descobriu que o ultrassom focalizado de baixa intensidade guiado por ressonância magnética pode abrir reversivelmente a barreira hematoencefálica em pacientes com doença de Alzheimer ou outras doenças neurológicas, incluindo doença de Parkinson, tumores cerebrais e esclerose lateral amiotrófica.

Um pequeno ensaio clínico recente de prova de conceito no Instituto Rockefeller de Neurociências da Universidade da Virgínia Ocidental mostrou que pacientes com doença de Alzheimer que receberam infusão de aducanumabe em combinação com ultrassom focalizado abriram temporariamente a barreira hematoencefálica, reduzindo significativamente a carga de beta-amiloide (Aβ) no cérebro durante o ensaio clínico. A pesquisa pode abrir novas portas para tratamentos de distúrbios cerebrais.

A barreira hematoencefálica protege o cérebro de substâncias nocivas, permitindo a passagem de nutrientes essenciais. No entanto, a barreira hematoencefálica também impede a administração de medicamentos terapêuticos ao cérebro, um desafio particularmente grave no tratamento da doença de Alzheimer. À medida que o mundo envelhece, o número de pessoas com doença de Alzheimer aumenta a cada ano, e suas opções de tratamento são limitadas, o que representa um grande ônus para a saúde. O aducanumabe é um anticorpo monoclonal de ligação à beta-amiloide (Aβ) aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para o tratamento da doença de Alzheimer, mas sua penetração na barreira hematoencefálica é limitada.

O ultrassom focalizado produz ondas mecânicas que induzem oscilações entre compressão e diluição. Quando injetadas no sangue e expostas ao campo ultrassônico, as bolhas se comprimem e se expandem mais do que o tecido e o sangue circundantes. Essas oscilações criam estresse mecânico na parede dos vasos sanguíneos, fazendo com que as conexões estreitas entre as células endoteliais se estiquem e se abram (Figura abaixo). Como resultado, a integridade da barreira hematoencefálica fica comprometida, permitindo a difusão de moléculas para o cérebro. A barreira hematoencefálica se regenera sozinha em cerca de seis horas.

A figura mostra o efeito do ultrassom direcional nas paredes capilares quando bolhas micrométricas estão presentes nos vasos sanguíneos. Devido à alta compressibilidade do gás, as bolhas se contraem e se expandem mais do que o tecido circundante, causando estresse mecânico nas células endoteliais. Esse processo faz com que conexões estreitas se abram e também pode causar a queda das terminações dos astrócitos da parede do vaso sanguíneo, comprometendo a integridade da barreira hematoencefálica e promovendo a difusão de anticorpos. Além disso, as células endoteliais expostas ao ultrassom focalizado aumentaram sua atividade de transporte vacuolar ativo e suprimiram a função da bomba de efluxo, reduzindo assim a depuração de anticorpos do cérebro. A Figura B mostra o esquema de tratamento, que inclui tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (RM) para desenvolver o plano de tratamento por ultrassom, tomografia por emissão de pósitrons (PET) com 18F-flubitabana no início do estudo, infusão de anticorpos antes do tratamento com ultrassom focalizado e infusão microvesicular durante o tratamento, e monitoramento acústico dos sinais ultrassonográficos de espalhamento microvesicular usados ​​para controlar o tratamento. As imagens obtidas após o tratamento com ultrassom focalizado incluíram ressonância magnética ponderada em T1 com contraste, que mostrou que a barreira hematoencefálica estava aberta na área tratada com ultrassom. Imagens da mesma área após 24 a 48 horas de tratamento com ultrassom focalizado mostraram a cicatrização completa da barreira hematoencefálica. Uma tomografia por emissão de pósitrons (PET) com flubitabana 18F durante o acompanhamento em um dos pacientes, 26 semanas depois, mostrou níveis reduzidos de Aβ no cérebro após o tratamento. A Figura C mostra a configuração do ultrassom focalizado guiado por ressonância magnética durante o tratamento. O capacete do transdutor hemisférico contém mais de 1.000 fontes de ultrassom que convergem para um único ponto focal no cérebro usando orientação em tempo real da ressonância magnética.

Em 2001, foi demonstrado pela primeira vez que o ultrassom focalizado induz a abertura da barreira hematoencefálica em estudos com animais, e estudos pré-clínicos subsequentes demonstraram que o ultrassom focalizado pode aumentar a administração e a eficácia dos medicamentos. Desde então, descobriu-se que o ultrassom focalizado pode abrir a barreira hematoencefálica com segurança em pacientes com Alzheimer que não estão recebendo medicação, e também pode liberar anticorpos contra metástases cerebrais de câncer de mama.

Processo de entrega de microbolhas

Microbolhas são um agente de contraste ultrassonográfico geralmente utilizado para observar o fluxo sanguíneo e os vasos sanguíneos no diagnóstico ultrassonográfico. Durante a terapia ultrassonográfica, uma suspensão de octafluoropropano, apirogênica e revestida com fosfolipídios, foi injetada por via intravenosa (Figura 1B). As microbolhas são altamente polidispersas, com diâmetros que variam de menos de 1 μm a mais de 10 μm. O octafluoropropano é um gás estável que não é metabolizado e pode ser excretado pelos pulmões. A camada lipídica que envolve e estabiliza as bolhas é composta por três lipídios humanos naturais que são metabolizados de forma semelhante aos fosfolipídios endógenos.

Geração de ultrassom focalizado

O ultrassom focalizado é gerado por um capacete transdutor hemisférico que envolve a cabeça do paciente (Figura 1C). O capacete é equipado com 1024 fontes de ultrassom controladas independentemente, naturalmente focadas no centro do hemisfério. Essas fontes de ultrassom são acionadas por tensões de radiofrequência sinusoidais e emitem ondas ultrassônicas guiadas por ressonância magnética. O paciente usa um capacete e água desgaseificada circula ao redor da cabeça para facilitar a transmissão do ultrassom. O ultrassom viaja através da pele e do crânio até o alvo cerebral.

Alterações na espessura e densidade do crânio afetarão a propagação do ultrassom, resultando em um tempo ligeiramente diferente para o ultrassom atingir a lesão. Essa distorção pode ser corrigida pela aquisição de dados de tomografia computadorizada de alta resolução para obter informações sobre o formato, a espessura e a densidade do crânio. Um modelo de simulação computacional pode calcular a mudança de fase compensada de cada sinal de acionamento para restaurar o foco nítido. Ao controlar a fase do sinal de RF, o ultrassom pode ser focalizado eletronicamente e posicionado para cobrir grandes quantidades de tecido sem mover a matriz da fonte de ultrassom. A localização do tecido alvo é determinada por ressonância magnética da cabeça com o uso de um capacete. O volume alvo é preenchido com uma grade tridimensional de pontos de ancoragem ultrassônicos, que emitem ondas ultrassônicas em cada ponto de ancoragem por 5 a 10 ms, repetidas a cada 3 segundos. A potência ultrassônica é gradualmente aumentada até que o sinal de espalhamento de bolhas desejado seja detectado e, em seguida, mantida por 120 segundos. Esse processo é repetido em outras malhas até que o volume alvo esteja completamente coberto.

A abertura da barreira hematoencefálica exige que a amplitude das ondas sonoras exceda um determinado limiar, além do qual a permeabilidade da barreira aumenta com o aumento da amplitude da pressão até que ocorra dano tecidual, manifestado como exosmose eritrocitária, sangramento, apoptose e necrose, todos frequentemente associados ao colapso da bolha (chamado cavitação inercial). O limiar depende do tamanho da microbolha e do material da concha. Ao detectar e interpretar os sinais ultrassônicos espalhados pelas microbolhas, a exposição pode ser mantida dentro de uma faixa segura.

Após o tratamento ultrassonográfico, foi realizada ressonância magnética ponderada em T1 com contraste para determinar se a barreira hematoencefálica estava aberta no local alvo, e imagens ponderadas em T2 foram utilizadas para confirmar se ocorreu extravasamento ou sangramento. Essas observações fornecem orientações para o ajuste de outros tratamentos, se necessário.

Avaliação e perspectiva do efeito terapêutico

Os pesquisadores quantificaram o efeito do tratamento na carga de Aβ cerebral comparando a tomografia por emissão de pósitrons com 18F-flubitabana antes e depois do tratamento para avaliar a diferença no volume de Aβ entre a área tratada e uma área semelhante no lado oposto. Pesquisas anteriores da mesma equipe demonstraram que a simples focalização do ultrassom pode reduzir ligeiramente os níveis de Aβ. A redução observada neste estudo foi ainda maior do que em estudos anteriores.

No futuro, expandir o tratamento para ambos os lados do cérebro será fundamental para avaliar sua eficácia em retardar a progressão da doença. Além disso, mais pesquisas são necessárias para determinar a segurança e a eficácia a longo prazo, e dispositivos terapêuticos com boa relação custo-benefício que não dependam de orientação por ressonância magnética online devem ser desenvolvidos para maior disponibilidade. Ainda assim, as descobertas geraram otimismo de que o tratamento e os medicamentos que eliminam o Aβ possam eventualmente retardar a progressão do Alzheimer.