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O trabalho de criar uma vacina é frequentemente descrito como ingrato. Nas palavras de Bill Foege, um dos maiores médicos de saúde pública do mundo: "Ninguém vai agradecer por salvá-lo de uma doença que nem sabia que tinha."

Mas os médicos de saúde pública argumentam que o retorno sobre o investimento é extremamente alto porque as vacinas previnem a morte e a incapacidade, especialmente em crianças. Então, por que não estamos produzindo vacinas para doenças mais preveníveis? A razão é que as vacinas precisam ser eficazes e seguras para que possam ser usadas em pessoas saudáveis, o que torna o processo de desenvolvimento de vacinas longo e difícil.

Antes de 2020, o tempo médio entre a concepção inicial e o licenciamento de vacinas era de 10 a 15 anos, sendo o menor tempo de quatro anos (vacina contra caxumba). Desenvolver uma vacina contra a COVID-19 em 11 meses é, portanto, um feito extraordinário, possibilitado por anos de pesquisa fundamental em novas plataformas de vacinas, principalmente de mRNA. Entre elas, as contribuições de Drew Weissman e da Dra. Katalin Kariko, ganhadoras do Prêmio Lasker de Pesquisa Médica Clínica de 2021, são particularmente importantes.

O princípio por trás das vacinas de ácido nucleico está enraizado na lei central de Watson e Crick de que o DNA é transcrito em mRNA, e o mRNA é traduzido em proteínas. Há quase 30 anos, foi demonstrado que a introdução de DNA ou mRNA em uma célula ou em qualquer organismo vivo expressaria proteínas determinadas por sequências de ácido nucleico. Pouco tempo depois, o conceito de vacina de ácido nucleico foi validado após a comprovação de que proteínas expressas por DNA exógeno induziam uma resposta imune protetora. No entanto, as aplicações práticas das vacinas de DNA têm sido limitadas, inicialmente devido a preocupações com a segurança associadas à integração do DNA no genoma humano e, posteriormente, devido à dificuldade de aumentar a eficiência da administração de DNA no núcleo.

Em contraste, o mRNA, embora suscetível à hidrólise, parece ser mais fácil de manipular porque funciona dentro do citoplasma e, portanto, não precisa transportar ácidos nucleicos para o núcleo. Décadas de pesquisa básica de Weissman e Kariko, inicialmente em seu próprio laboratório e posteriormente após licenciamento para duas empresas de biotecnologia (Moderna e BioNTech), levaram à concretização de uma vacina de mRNA. Qual foi a chave para o sucesso?

Eles superaram vários obstáculos. O mRNA é reconhecido por receptores de reconhecimento de padrões do sistema imunológico inato (FIG. 1), incluindo membros da família de receptores Toll-like (TLR3 e TLR7/8, que detectam RNA de fita dupla e fita simples, respectivamente), e o ácido retinoico induz a via da proteína gene I (RIG-1), que por sua vez induz inflamação e morte celular (RIG-1 é um receptor de reconhecimento de padrões citoplasmáticos, que reconhece RNA de fita dupla curto e ativa o interferon tipo I, ativando assim o sistema imunológico adaptativo). Assim, a injeção de mRNA em animais pode causar choque, sugerindo que a quantidade de mRNA que pode ser usada em humanos pode ser limitada para evitar efeitos colaterais inaceitáveis.

Para explorar maneiras de reduzir a inflamação, Weissman e Kariko se propuseram a entender como os receptores de reconhecimento de padrões distinguem entre o RNA derivado de patógenos e o seu próprio RNA. Eles observaram que muitos RNAs intracelulares, como os RNAs ricos em ribossomas, eram altamente modificados e especularam que essas modificações permitiam que seus próprios RNAs escapassem ao reconhecimento imunológico.

Um avanço fundamental ocorreu quando Weissman e Kariko demonstraram que a modificação do mRNA com pseudouridina em vez de ouridina reduzia a ativação imunológica, mantendo a capacidade de codificar proteínas. Essa modificação aumenta a produção de proteínas em até 1.000 vezes a do mRNA não modificado, pois o mRNA modificado escapa ao reconhecimento pela proteína quinase R (um sensor que reconhece o RNA e então fosforila e ativa o fator de iniciação da tradução eIF-2α, interrompendo assim a tradução da proteína). O mRNA modificado com pseudouridina é a espinha dorsal das vacinas de mRNA licenciadas desenvolvidas pela Moderna e pela Pfizer-Biontech.

O avanço final foi determinar a melhor maneira de encapsular o mRNA sem hidrólise e a melhor maneira de liberá-lo no citoplasma. Diversas formulações de mRNA foram testadas em diversas vacinas contra outros vírus. Em 2017, evidências clínicas desses ensaios demonstraram que o encapsulamento e a administração de vacinas de mRNA com nanopartículas lipídicas aumentaram a imunogenicidade, mantendo um perfil de segurança administrável.

Estudos complementares em animais demonstraram que nanopartículas lipídicas têm como alvo células apresentadoras de antígenos em linfonodos drenantes e auxiliam na resposta induzindo a ativação de tipos específicos de células T CD4 foliculares auxiliares. Essas células T podem aumentar a produção de anticorpos, o número de plasmócitos de longa duração e o grau de resposta de células B maduras. As duas vacinas de mRNA contra a COVID-19 atualmente licenciadas utilizam formulações de nanopartículas lipídicas.

Felizmente, esses avanços na pesquisa básica foram feitos antes da pandemia, permitindo que as empresas farmacêuticas se baseassem em seu sucesso. As vacinas de mRNA são seguras, eficazes e produzidas em massa. Mais de 1 bilhão de doses da vacina de mRNA foram administradas, e aumentar a produção para 2 a 4 bilhões de doses em 2021 e 2022 será crucial para o combate global à COVID-19. Infelizmente, existem desigualdades significativas no acesso a essas ferramentas que salvam vidas, com as vacinas de mRNA atualmente sendo administradas principalmente em países de alta renda; e até que a produção de vacinas atinja seu pico, a desigualdade persistirá.

De forma mais ampla, o mRNA promete um novo alvorecer no campo da vacinologia, dando-nos a oportunidade de prevenir outras doenças infecciosas, como o aprimoramento de vacinas contra a gripe e o desenvolvimento de vacinas para doenças como malária, HIV e tuberculose, que matam um grande número de pacientes e são relativamente ineficazes com métodos convencionais. Doenças como o câncer, que antes eram consideradas difíceis de tratar devido à baixa probabilidade de desenvolvimento de vacinas e à necessidade de vacinas personalizadas, agora podem ser consideradas para o desenvolvimento de vacinas. O mRNA não se trata apenas de vacinas. Os bilhões de doses de mRNA que injetamos em pacientes até o momento provaram sua segurança, abrindo caminho para outras terapias de RNA, como substituição de proteínas, interferência de RNA e edição genética CRISPR-Cas (agrupamentos regulares de repetições palindrômicas curtas interespaçadas e endonucrenases Cas associadas). A revolução do RNA estava apenas começando.

As conquistas científicas de Weissman e Kariko salvaram milhões de vidas, e a trajetória profissional de Kariko é comovente, não por ser única, mas por ser universal. Uma plebeia de um país do Leste Europeu, ela imigrou para os Estados Unidos em busca de seus sonhos científicos, apenas para lutar contra o sistema de estabilidade americano, anos de financiamento precário para pesquisa e um rebaixamento. Ela até concordou em aceitar um corte salarial para manter o laboratório funcionando e continuar suas pesquisas. A jornada científica de Kariko tem sido difícil, algo com que muitas mulheres, imigrantes e minorias que trabalham na academia estão familiarizadas. Se você já teve a sorte de conhecer a Dra. Kariko, ela personifica o significado da humildade; talvez sejam as dificuldades de seu passado que a mantêm com os pés no chão.

O trabalho árduo e as grandes conquistas de Weissman e Kariko representam todos os aspectos do processo científico. Sem etapas, sem quilômetros. Seu trabalho é longo e árduo, exigindo tenacidade, sabedoria e visão. Embora não devamos esquecer que muitas pessoas ao redor do mundo ainda não têm acesso às vacinas, aqueles de nós que tiveram a sorte de ser vacinados contra a COVID-19 são gratos pelos benefícios protetores das vacinas. Parabéns aos dois cientistas cujo trabalho excepcional tornou as vacinas de mRNA uma realidade. Junto-me a muitos outros para expressar minha infinita gratidão a eles.