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Hoje, um medicamento chinês de pequena molécula, controlado por placebo e desenvolvido internamente, o Zenotevir, está em desenvolvimento. NEJM> . Este estudo, publicado após o fim da pandemia de COVID-19 e a epidemia ter entrado na nova fase epidêmica normal, revela o tortuoso processo de pesquisa clínica do medicamento lançado durante a pandemia e fornece uma boa experiência para a aprovação emergencial do surto subsequente de novas doenças infecciosas.

O espectro de doenças causadas por infecções virais respiratórias é amplo, incluindo infecção assintomática, infecção sintomática (casos leves a moderados sem hospitalização), grave (que requer hospitalização) e morte. Seria interessante se essas dimensões de observação clínica pudessem ser incluídas em um ensaio clínico para avaliar o benefício de um medicamento antiviral, mas, para uma cepa que está se tornando menos virulenta ao longo de uma pandemia, é fundamental selecionar o foco clínico primário e avaliar objetivamente a eficácia de um medicamento antiviral.

Os objetivos de pesquisa dos medicamentos antivirais podem ser divididos, grosso modo, em redução da mortalidade, promoção da melhora da doença grave, redução da gravidade da doença, encurtamento da duração dos sintomas e prevenção da infecção. Em diferentes estágios da epidemia, os desfechos clínicos escolhidos frequentemente variam bastante. Atualmente, nenhum antiviral para Covid-19 demonstrou ser positivo na redução da mortalidade e na promoção da remissão grave.

Para medicamentos antivirais para infecção por COVID-19, Nematavir/Ritonavir conduziu os ensaios clínicos EPIC-HR (NCT04960202) [1], EPIC-SR (NCT05011513) e EPIC-PEP (NCT05047601), respectivamente. Os três objetivos eram reduzir a gravidade da doença, encurtar a duração dos sintomas e prevenir a infecção. O Nematavir/ritonavir demonstrou reduzir a gravidade da doença apenas pelo EPIC-HR, e nenhum resultado positivo foi obtido para os dois últimos desfechos.

Com a transformação da cepa epidêmica da COVID-19 em ômicron e o aumento significativo na taxa de vacinação, a incidência de transferência de peso em grupos de alto risco diminuiu significativamente, e é difícil obter resultados positivos adotando o desenho do ensaio semelhante ao EPIC-HR com transferência de peso como desfecho. Por exemplo, o NEJM publicou um estudo comparativo do VV116 versus Nematavir/Ritonavir [2] mostrando que o primeiro não é pior do que o último em termos de tempo para recuperação clínica sustentada em adultos com Covid-19 leve a moderada que estão em risco de progressão. No entanto, o primeiro ensaio clínico do VV116 usou a reversão de peso como desfecho do estudo e, com a rápida evolução da epidemia, foi difícil observar o número esperado de eventos. Esses estudos sugerem que como avaliar a eficácia clínica de um novo medicamento e qual desfecho primário deve ser usado como critério para avaliação de eficácia tornaram-se importantes problemas de pesquisa clínica no caso de rápida evolução da doença, especialmente a rápida redução da taxa de conversão de peso.

O ensaio Nematavir/Ritonavir EPIC-SR, que analisou 14 sintomas de COVID-19 e utilizou o tempo de resolução dos sintomas como desfecho, também apresentou resultados negativos. Podemos levantar três hipóteses: 1. Os critérios de eficácia são confiáveis, o que significa que o nematavir é ineficaz na melhora dos sintomas clínicos da COVID-19; 2. Os medicamentos são eficazes, mas os padrões de eficácia não são confiáveis; 3. O padrão de eficácia não é confiável e o medicamento também é ineficaz nessa indicação.

À medida que os medicamentos antivirais inovadores e independentes da China contra a Covid-19 passam da fase de laboratório para a fase de ensaios clínicos, enfrentamos um problema importante: a falta de critérios de avaliação da eficácia clínica. É sabido que todos os aspectos-chave do desenho de ensaios clínicos estão corretos e é possível comprovar a eficácia de um medicamento. A forma como analisamos esses resultados negativos determina o sucesso dos medicamentos inovadores e independentes da China.

Se o tempo de desaparecimento dos sintomas da Covid-19 não for um desfecho adequado para a avaliação de medicamentos anti-SARS-CoV-2, isso significa que os medicamentos inovadores independentes da China só podem continuar a ser avaliados e a reduzir o peso para comprovar a sua eficácia, e este caminho de pesquisa e desenvolvimento será concluído após a pandemia ter rapidamente eliminado a infecção global e a imunidade de rebanho ser gradualmente estabelecida. A janela para atingir os objetivos da pesquisa clínica com peso leve como desfecho primário está se fechando.

Em 18 de janeiro de 2023, o ensaio clínico de fase 2-3 do tratamento da infecção leve a moderada pelo novo coronavírus com Cenotevir, conduzido por Cao Bin et al., foi publicado no New England Journal of Medicine (NEJM) [3]. A pesquisa demonstra sabedoria sobre como superar a falta de critérios para avaliar a eficácia dos medicamentos antivirais para COVID-19 em ensaios clínicos.

Este ensaio clínico, registrado no clinicaltrials.gov em 8 de agosto de 2021 (NCT05506176), é o primeiro ensaio clínico de fase 3 controlado por placebo de um medicamento inovador anti-COVID-19 chinês de fabricação nativa. Neste ensaio clínico de fase 2-3, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo, pacientes com COVID-19 leve a moderada, com até 3 dias de evolução, foram aleatoriamente designados 1:1 para receber senotovir/ritonavir oral (750 mg/100 mg) duas vezes ao dia ou placebo por 5 dias. O desfecho primário de eficácia foi a duração da resolução sustentada dos 11 sintomas principais, ou seja, a recuperação dos sintomas durou 2 dias sem rebote.

Neste artigo, podemos encontrar um novo desfecho para os "11 sintomas principais" da doença leve. Os pesquisadores não utilizaram os 14 sintomas da COVID-19 do ensaio clínico EPIC-SR, nem utilizaram a transferência de peso como desfecho primário.

Um total de 1.208 pacientes foram incluídos, 603 dos quais foram designados para o grupo de tratamento com senotevir e 605 para o grupo de tratamento com placebo. Os resultados do estudo mostraram que, entre os pacientes com MIT-1 que receberam tratamento medicamentoso em até 72 horas após o início do tratamento, a duração da resolução dos sintomas da COVID-19 no grupo senotevir foi significativamente menor do que no grupo placebo (180,1 horas [IC 95%, 162,1-201,6] vs. 216,0 horas [IC 95%, 203,4-228,1]; diferença mediana, -35,8 horas [IC 95%, -60,1 a -12,4]; P = 0,006). No 5º dia de inscrição, a redução da carga viral em relação ao valor basal foi maior no grupo senotevir do que no grupo placebo (diferença média [±EP], −1,51 ± 0,14 log10 cópias/ml; IC de 95%, −1,79 a −1,24). Além disso, os resultados do estudo em todos os desfechos secundários e na análise populacional de subgrupos sugeriram que o zenotevir poderia encurtar a duração dos sintomas em pacientes com COVID-19. Esses resultados indicam plenamente que o Cenotevir apresenta um benefício significativo nessa indicação.

O que é muito valioso sobre este estudo é que ele adota um novo critério para avaliar a eficácia. Podemos ver no anexo ao artigo que os autores dedicaram uma quantidade considerável de tempo para demonstrar a confiabilidade deste desfecho de eficácia, incluindo a consistência de medidas repetidas de 11 sintomas principais e sua associação com 14 sintomas. Populações vulneráveis, especialmente aquelas com condições médicas subjacentes e aquelas que são obesas, se beneficiam mais do estudo. Isso confirma a confiabilidade do estudo de muitos ângulos e também indica que o Cenotevir passou do valor de pesquisa para o valor clínico. A divulgação dos resultados deste estudo nos permite ver o sucesso de pesquisadores chineses em resolver criativamente problemas reconhecidos internacionalmente. Com o desenvolvimento de medicamentos inovadores em nosso país, inevitavelmente enfrentaremos mais problemas semelhantes de desenho de ensaios clínicos que precisam ser superados no futuro.