notícias

O efeito placebo refere-se à sensação de melhora na saúde do corpo humano devido a expectativas positivas ao receber um tratamento ineficaz, enquanto o correspondente efeito antiplacebo é a diminuição da eficácia causada por expectativas negativas ao receber medicamentos ativos, ou a ocorrência de efeitos colaterais devido a expectativas negativas ao receber placebo, que podem levar à deterioração da condição. Esses efeitos estão comumente presentes em tratamentos clínicos e pesquisas e podem afetar a eficácia e os resultados dos pacientes.

O efeito placebo e o efeito antiplacebo são os efeitos gerados pelas expectativas positivas e negativas dos pacientes em relação ao seu próprio estado de saúde, respectivamente. Esses efeitos podem ocorrer em diversos ambientes clínicos, incluindo o uso de medicamentos ativos ou placebo para tratamento na prática clínica ou em ensaios clínicos, a obtenção de consentimento informado, o fornecimento de informações médicas e a realização de atividades de promoção da saúde pública. O efeito placebo leva a resultados favoráveis, enquanto o efeito antiplacebo leva a resultados prejudiciais e perigosos.

As diferenças na resposta ao tratamento e nos sintomas de apresentação entre diferentes pacientes podem ser parcialmente atribuídas aos efeitos placebo e antiplacebo. Na prática clínica, a frequência e a intensidade dos efeitos placebo são difíceis de determinar, enquanto em condições experimentais, a faixa de frequência e intensidade dos efeitos placebo é ampla. Por exemplo, em muitos ensaios clínicos duplo-cegos para o tratamento de dor ou doença mental, a resposta ao placebo é semelhante à dos medicamentos ativos, e até 19% dos adultos e 26% dos idosos participantes que receberam placebo relataram efeitos colaterais. Além disso, em ensaios clínicos, até 1/4 dos pacientes que receberam placebo pararam de tomar a medicação devido a efeitos colaterais, sugerindo que o efeito antiplacebo pode levar à descontinuação do medicamento ativo ou à baixa adesão ao tratamento.

Os mecanismos neurobiológicos dos efeitos placebo e antiplacebo
Foi demonstrado que o efeito placebo está associado à liberação de muitas substâncias, como opioides endógenos, canabinoides, dopamina, ocitocina e vasopressina. A ação de cada substância é direcionada ao sistema-alvo (ou seja, dor, movimento ou sistema imunológico) e a doenças (como artrite ou doença de Parkinson). Por exemplo, a liberação de dopamina está envolvida no efeito placebo no tratamento da doença de Parkinson, mas não no efeito placebo no tratamento da dor crônica ou aguda.

A exacerbação da dor causada por sugestão verbal no experimento (um efeito antiplacebo) demonstrou ser mediada pelo neuropeptídeo colecistocinina e pode ser bloqueada pela proglutamida (que é um antagonista dos receptores tipo A e tipo B da colecistocinina). Em indivíduos saudáveis, essa hiperalgesia induzida pela linguagem está associada ao aumento da atividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. O benzodiazepínico diazepam pode antagonizar a hiperalgesia e a hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, sugerindo que a ansiedade está envolvida nesses efeitos antiplacebo. No entanto, a alanina pode bloquear a hiperalgesia, mas não pode bloquear a hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, sugerindo que o sistema da colecistocinina está envolvido na parte da hiperalgesia do efeito antiplacebo, mas não na parte da ansiedade. A influência da genética nos efeitos placebo e antiplacebo está associada a haplótipos de polimorfismos de nucleotídeo único em genes de dopamina, opioides e canabinoides endógenos.

Uma meta-análise em nível de participante de 20 estudos de neuroimagem funcional envolvendo 603 participantes saudáveis ​​mostrou que o efeito placebo associado à dor teve apenas um pequeno impacto nas manifestações de imagem funcional relacionadas à dor (chamadas de assinaturas de dor neurogênica). O efeito placebo pode desempenhar um papel em vários níveis das redes cerebrais, que promovem emoções e seu impacto em experiências subjetivas de dor multifatorial. Imagens do cérebro e da medula espinhal mostram que o efeito antiplacebo leva a um aumento na transmissão do sinal de dor da medula espinhal para o cérebro. No experimento para testar a resposta dos participantes a cremes placebo, esses cremes foram descritos como causadores de dor e rotulados como de alto ou baixo preço. Os resultados mostraram que as regiões de transmissão da dor no cérebro e na medula espinhal foram ativadas quando as pessoas esperavam sentir dor mais intensa após receber tratamento com cremes de alto preço. Da mesma forma, alguns experimentos testaram a dor induzida pelo calor, que pode ser aliviada pelo potente opioide remifentanil; Entre os participantes que acreditavam que o remifentanil havia sido descontinuado, o hipocampo foi ativado, e o efeito antiplacebo bloqueou a eficácia do medicamento, sugerindo que o estresse e a memória estavam envolvidos nesse efeito.

Expectativas, dicas de linguagem e efeitos de estrutura
Os eventos moleculares e as alterações na rede neural subjacentes aos efeitos placebo e antiplacebo são mediados por seus resultados futuros esperados ou previsíveis. Se a expectativa puder ser realizada, ela é chamada de expectativa; as expectativas podem ser medidas e influenciadas por mudanças na percepção e cognição. As expectativas podem ser geradas de várias maneiras, incluindo experiências anteriores de efeitos de medicamentos e efeitos colaterais (como efeitos analgésicos após a medicação), instruções verbais (como ser informado de que um determinado medicamento pode aliviar a dor) ou observações sociais (como observar diretamente o alívio dos sintomas em outras pessoas após tomar o mesmo medicamento). No entanto, algumas expectativas e efeitos placebo e antiplacebo não podem ser realizados. Por exemplo, podemos induzir condicionalmente respostas imunossupressoras em pacientes submetidos a transplante renal. O método de prova é aplicar estímulos neutros previamente pareados com imunossupressores aos pacientes. O uso de estimulação neutra por si só também reduz a proliferação de células T.

Em ambientes clínicos, as expectativas são influenciadas pela forma como os medicamentos são descritos ou pela "estrutura" utilizada. Após a cirurgia, em comparação com a administração mascarada, na qual o paciente desconhece o horário da administração, se o tratamento que você receberá enquanto administra morfina indicar que ela pode efetivamente aliviar a dor, trará benefícios significativos. Alertas diretos sobre os efeitos colaterais também podem ser autorrealizáveis. Um estudo incluiu pacientes tratados com betabloqueador atenolol para doenças cardíacas e hipertensão, e os resultados mostraram que a incidência de efeitos colaterais sexuais e disfunção erétil foi de 31% em pacientes que foram intencionalmente informados sobre os potenciais efeitos colaterais, enquanto a incidência foi de apenas 16% em pacientes que não foram informados sobre os efeitos colaterais. Da mesma forma, entre os pacientes que tomaram finasterida devido ao aumento benigno da próstata, 43% dos pacientes que foram explicitamente informados sobre os efeitos colaterais sexuais apresentaram efeitos colaterais, enquanto entre os pacientes que não foram informados sobre os efeitos colaterais sexuais, essa proporção foi de 15%. Um estudo incluiu pacientes com asma que inalaram solução salina nebulizada e foram informados de que estavam inalando alérgenos. Os resultados mostraram que cerca de metade dos pacientes apresentaram dificuldades respiratórias, aumento da resistência das vias aéreas e diminuição da capacidade pulmonar. Entre os pacientes com asma que inalaram broncoconstritores, aqueles que foram informados sobre broncoconstritores apresentaram desconforto respiratório e resistência das vias aéreas mais graves do que aqueles que foram informados sobre broncodilatadores.

Além disso, as expectativas induzidas pela linguagem podem causar sintomas específicos, como dor, coceira e náusea. Após a sugestão da linguagem, estímulos relacionados à dor de baixa intensidade podem ser percebidos como dor de alta intensidade, enquanto estímulos táteis podem ser percebidos como dor. Além de induzir ou exacerbar os sintomas, as expectativas negativas também podem reduzir a eficácia dos medicamentos ativos. Se a informação falsa de que a medicação irá exacerbar em vez de aliviar a dor for transmitida aos pacientes, o efeito dos analgésicos locais pode ser bloqueado. Se o agonista do receptor de 5-hidroxitriptamina, rizitriptano, for erroneamente rotulado como placebo, pode reduzir sua eficácia no tratamento de crises de enxaqueca; Da mesma forma, as expectativas negativas também podem reduzir o efeito analgésico de medicamentos opioides na dor induzida experimentalmente.

Mecanismos de aprendizagem nos efeitos placebo e antiplacebo
Tanto a aprendizagem quanto o condicionamento clássico estão envolvidos nos efeitos placebo e antiplacebo. Em muitas situações clínicas, estímulos neutros previamente associados aos efeitos benéficos ou prejudiciais de medicamentos por meio do condicionamento clássico podem produzir benefícios ou efeitos colaterais sem o uso de medicamentos ativos no futuro.

Por exemplo, se estímulos ambientais ou gustativos forem repetidamente pareados com morfina, os mesmos estímulos usados ​​com placebo em vez de morfina ainda podem produzir efeitos analgésicos. Em pacientes com psoríase que receberam uso intervalado de glicocorticoides em dose reduzida e placebo (o chamado placebo de extensão de dose), a taxa de recorrência da psoríase foi semelhante à de pacientes que receberam tratamento com glicocorticoides em dose completa. No grupo controle de pacientes que receberam o mesmo regime de redução de corticosteroides, mas não receberam placebo em intervalos, a taxa de recorrência foi tão alta quanto três vezes a do grupo de tratamento com placebo de continuação da dose. Efeitos de condicionamento semelhantes foram relatados no tratamento de insônia crônica e no uso de anfetaminas para crianças com transtorno de déficit de atenção e hiperatividade.

Experiências anteriores de tratamento e mecanismos de aprendizagem também impulsionam o efeito antiplacebo. Entre as mulheres que recebem quimioterapia devido ao câncer de mama, 30% delas esperam náusea após a exposição a estímulos ambientais (como ir ao hospital, encontrar a equipe médica ou entrar em uma sala semelhante à sala de infusão) que eram neutros antes da exposição, mas que foram associados à infusão. Recém-nascidos que passaram por punções venosas repetidas imediatamente apresentam choro e dor durante a limpeza da pele com álcool antes da punção venosa. Mostrar alérgenos em recipientes lacrados para pacientes com asma pode desencadear crises de asma. Se um líquido com um odor específico, mas sem efeitos biológicos benéficos, foi combinado com um medicamento ativo com efeitos colaterais significativos (como antidepressivos tricíclicos) anteriormente, o uso desse líquido com um placebo também pode induzir efeitos colaterais. Se estímulos visuais (como luz e imagens) foram previamente combinados com dor induzida experimentalmente, o uso desses estímulos visuais isoladamente também pode induzir dor no futuro.

Conhecer as experiências de outras pessoas também pode levar a efeitos placebo e antiplacebo. Ver o alívio da dor de outras pessoas também pode causar um efeito analgésico placebo, que é semelhante em magnitude ao efeito analgésico recebido por si mesmo antes do tratamento. Há evidências experimentais que sugerem que o ambiente social e a demonstração podem induzir efeitos colaterais. Por exemplo, se os participantes testemunharem outras pessoas relatando os efeitos colaterais de um placebo, relatarem dor após usar uma pomada inativa ou inalarem ar interno descrito como "potencialmente tóxico", isso também pode levar a efeitos colaterais em participantes expostos ao mesmo placebo, pomada inativa ou ar interno.

Reportagens da mídia de massa e da mídia não profissional, informações obtidas na internet e contato direto com outras pessoas sintomáticas podem promover a reação antiplacebo. Por exemplo, a taxa de relatos de reações adversas às estatinas está correlacionada com a intensidade de relatos negativos sobre as estatinas. Há um exemplo particularmente vívido em que o número de eventos adversos relatados aumentou 2.000 vezes depois que reportagens negativas na mídia e na televisão apontaram alterações prejudiciais na fórmula de um medicamento para tireoide e envolveram apenas sintomas específicos mencionados nos relatos negativos. Da mesma forma, depois que a promoção pública leva os moradores da comunidade a acreditarem erroneamente que estão expostos a substâncias tóxicas ou resíduos perigosos, a incidência de sintomas atribuídos à exposição imaginada aumenta.

O impacto dos efeitos placebo e antiplacebo na pesquisa e na prática clínica
Pode ser útil determinar quem é propenso aos efeitos placebo e antiplacebo no início do tratamento. Algumas características relacionadas a essas respostas são atualmente conhecidas, mas pesquisas futuras podem fornecer melhores evidências empíricas para essas características. Otimismo e suscetibilidade à sugestão não parecem estar intimamente relacionados à resposta ao placebo. Há evidências que sugerem que o efeito antiplacebo é mais provável de ocorrer em pacientes que são mais ansiosos, que já apresentaram sintomas de razões médicas desconhecidas ou que apresentam sofrimento psicológico significativo entre aqueles que tomam medicamentos ativos. Atualmente, não há evidências claras sobre o papel do gênero nos efeitos placebo ou antiplacebo. Imagens, risco multigênico, estudos de associação genômica ampla e estudos com gêmeos podem ajudar a elucidar como os mecanismos cerebrais e a genética levam a mudanças biológicas que servem como base para os efeitos placebo e antiplacebo.

A interação entre pacientes e médicos clínicos pode afetar a probabilidade de efeitos placebo e os efeitos colaterais relatados após receber placebo e medicamentos ativos. A confiança dos pacientes nos médicos clínicos e seu bom relacionamento, bem como a comunicação honesta entre pacientes e médicos, comprovadamente aliviam os sintomas. Portanto, os pacientes que acreditam que os médicos são empáticos e relatam sintomas de resfriado comum são mais leves e de menor duração do que aqueles que acreditam que os médicos não são empáticos; Pacientes que acreditam que os médicos são empáticos também experimentam uma diminuição nos indicadores objetivos de inflamação, como interleucina-8 e contagem de neutrófilos. As expectativas positivas dos médicos clínicos também desempenham um papel no efeito placebo. Um pequeno estudo comparando analgésicos anestésicos e tratamento com placebo após extração dentária mostrou que os médicos estavam cientes de que os pacientes que receberam analgésicos estavam associados a um maior alívio da dor.

Se quisermos usar o efeito placebo para melhorar os resultados do tratamento sem adotar uma abordagem paternalista, uma maneira é descrever o tratamento de forma realista, mas positiva. Aumentar as expectativas sobre os benefícios terapêuticos demonstrou melhorar a resposta dos pacientes à morfina, diazepam, estimulação cerebral profunda, administração intravenosa de remifentanil, administração local de lidocaína, terapias complementares e integradas (como acupuntura) e até mesmo à cirurgia.

Investigar as expectativas do paciente é o primeiro passo para incorporá-las à prática clínica. Ao avaliar os resultados clínicos esperados, os pacientes podem ser solicitados a usar uma escala de 0 (nenhum benefício) a 100 (benefício máximo imaginável) para avaliar seus benefícios terapêuticos esperados. Ajudar os pacientes a entender suas expectativas para cirurgia cardíaca eletiva reduz os resultados de incapacidade em 6 meses após a cirurgia; fornecer orientação sobre estratégias de enfrentamento aos pacientes antes da cirurgia intra-abdominal reduziu significativamente a dor pós-operatória e a dosagem da medicação anestésica (em 50%). As maneiras de utilizar esses efeitos de estrutura incluem não apenas explicar a adequação do tratamento aos pacientes, mas também explicar a proporção de pacientes que se beneficiam dele. Por exemplo, enfatizar a eficácia da medicação para os pacientes pode reduzir a necessidade de analgésicos pós-operatórios que os pacientes podem controlar sozinhos.

Na prática clínica, pode haver outras maneiras éticas de utilizar o efeito placebo. Alguns estudos corroboram a eficácia do método "placebo aberto", que envolve a administração de um placebo juntamente com o medicamento ativo e a informação honesta aos pacientes de que a adição de um placebo comprovadamente potencializa os efeitos benéficos do medicamento ativo, aumentando assim sua eficácia. Além disso, é possível manter a eficácia do medicamento ativo por meio do condicionamento, reduzindo gradualmente a dosagem. O método operacional específico consiste em parear o medicamento com estímulos sensoriais, o que é particularmente útil para drogas tóxicas ou viciantes.

Por outro lado, informações preocupantes, crenças errôneas, expectativas pessimistas, experiências negativas passadas, informações sociais e o ambiente de tratamento podem levar a efeitos colaterais e reduzir os benefícios do tratamento sintomático e paliativo. Efeitos colaterais inespecíficos dos medicamentos ativos (intermitentes, heterogêneos, independentes da dose e reprodutibilidade não confiável) são comuns. Esses efeitos colaterais podem levar à baixa adesão dos pacientes ao plano de tratamento (ou plano de descontinuação) prescrito pelo médico, exigindo que eles troquem de medicamento ou adicionem outros medicamentos para tratar esses efeitos colaterais. Embora sejam necessárias mais pesquisas para determinar uma associação clara entre os dois, esses efeitos colaterais inespecíficos podem ser causados ​​pelo efeito antiplacebo.

Pode ser útil explicar os efeitos colaterais ao paciente, destacando também os benefícios. Também pode ser útil descrevê-los de forma a apoiar o paciente, em vez de enganosa. Por exemplo, explicar aos pacientes a proporção de pacientes sem efeitos colaterais, em vez da proporção de pacientes com efeitos colaterais, pode reduzir a incidência desses efeitos colaterais.

Os médicos têm a obrigação de obter o consentimento informado válido dos pacientes antes de implementar o tratamento. Como parte do processo de consentimento informado, os médicos precisam fornecer informações completas para auxiliar os pacientes na tomada de decisões informadas. Os médicos devem explicar de forma clara e precisa todos os potenciais efeitos colaterais perigosos e clinicamente significativos e informar os pacientes de que todos os efeitos colaterais devem ser relatados. No entanto, listar os efeitos colaterais benignos e inespecíficos que não requerem atenção médica, um por um, aumenta a probabilidade de sua ocorrência, representando um dilema para os médicos. Uma solução possível é apresentar o efeito antiplacebo aos pacientes e, em seguida, perguntar se eles estão dispostos a aprender sobre os efeitos colaterais benignos e inespecíficos do tratamento após tomarem conhecimento dessa situação. Esse método é chamado de "consentimento informado contextualizado" e "consideração autorizada".

Explorar essas questões com os pacientes pode ser útil, pois crenças errôneas, expectativas preocupantes e experiências negativas com medicamentos anteriores podem levar a um efeito antiplacebo. Quais efeitos colaterais incômodos ou perigosos eles já tiveram antes? Com ​​quais efeitos colaterais eles estão preocupados? Se eles estão sofrendo atualmente de efeitos colaterais benignos, qual o impacto que eles acham que esses efeitos colaterais têm? Eles esperam que os efeitos colaterais piorem com o tempo? As respostas dadas pelos pacientes podem ajudar os médicos a aliviar suas preocupações sobre os efeitos colaterais, tornando o tratamento mais tolerável. Os médicos podem tranquilizar os pacientes de que, embora os efeitos colaterais possam ser incômodos, eles são, na verdade, inofensivos e não medicamente perigosos, o que pode aliviar a ansiedade que os desencadeia. Pelo contrário, se a interação entre pacientes e médicos clínicos não puder aliviar sua ansiedade, ou mesmo exacerbá-la, ela amplificará os efeitos colaterais. Uma revisão qualitativa de estudos experimentais e clínicos sugere que comportamentos não verbais negativos e métodos de comunicação indiferentes (como fala empática, falta de contato visual com o paciente, fala monótona e ausência de sorriso no rosto) podem promover o efeito antiplacebo, reduzir a tolerância do paciente à dor e reduzir o efeito placebo. Os supostos efeitos colaterais são frequentemente sintomas que antes eram ignorados ou ignorados, mas agora são atribuídos à medicação. Corrigir essa atribuição errônea pode tornar o medicamento mais tolerável.

Os efeitos colaterais relatados pelos pacientes podem ser expressos de forma não verbal e velada, expressando dúvidas, reservas ou ansiedade em relação ao medicamento, ao plano de tratamento ou às habilidades profissionais do médico. Em comparação com a expressão direta de dúvidas aos médicos clínicos, os efeitos colaterais são um motivo menos constrangedor e facilmente aceitável para a interrupção do tratamento. Nessas situações, esclarecer e discutir abertamente as preocupações do paciente pode ajudar a evitar situações de descontinuação ou baixa adesão ao tratamento.

A pesquisa sobre os efeitos placebo e antiplacebo é significativa no desenho e na implementação de ensaios clínicos, bem como na interpretação dos resultados. Em primeiro lugar, sempre que possível, os ensaios clínicos devem incluir grupos de intervenção sem intervenção para explicar os fatores de confusão associados aos efeitos placebo e antiplacebo, como a média de regressão dos sintomas. Em segundo lugar, o desenho longitudinal do ensaio afetará a incidência de resposta ao placebo, especialmente no desenho cruzado, visto que, para os participantes que receberam o medicamento ativo primeiro, experiências positivas anteriores gerariam expectativas, enquanto para os participantes que receberam o placebo primeiro, não. Como informar os pacientes sobre os benefícios e efeitos colaterais específicos do tratamento pode aumentar a incidência desses benefícios e efeitos colaterais, é melhor manter a consistência nas informações sobre benefícios e efeitos colaterais fornecidas durante o processo de consentimento informado em todos os ensaios que estudam um medicamento específico. Em uma meta-análise em que as informações não alcançam consistência, os resultados devem ser interpretados com cautela. É melhor que os pesquisadores que coletam dados sobre efeitos colaterais não tenham conhecimento do grupo de tratamento nem da situação dos efeitos colaterais. Ao coletar dados sobre efeitos colaterais, uma lista estruturada de sintomas é melhor do que uma pesquisa aberta.