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Ensaios clínicos randomizados (ECCR) são o padrão ouro para avaliar a segurança e a eficácia de um tratamento. No entanto, em alguns casos, o ECR não é viável, por isso alguns estudiosos propõem o método de delineamento de estudos observacionais de acordo com o princípio do ECR, ou seja, por meio da "simulação de experimento alvo", estudos observacionais são simulados em ECR para melhorar sua validade.

Ensaios clínicos randomizados (ECCR) são critérios para avaliar a segurança e eficácia relativas de intervenções médicas. Embora análises de dados observacionais de estudos epidemiológicos e bancos de dados médicos (incluindo registros médicos eletrônicos [EHR] e dados de reivindicações médicas) tenham as vantagens de grandes tamanhos de amostra, acesso oportuno aos dados e a capacidade de avaliar efeitos no "mundo real", essas análises são propensas a vieses que prejudicam a força das evidências que produzem. Há muito tempo, tem sido sugerido o desenho de estudos observacionais de acordo com os princípios do ECR para melhorar a validade dos resultados. Há uma série de abordagens metodológicas que tentam extrair inferências causais de dados observacionais, e um número crescente de pesquisadores está simulando o desenho de estudos observacionais para ECR hipotéticos por meio da "simulação de ensaio-alvo".

A estrutura de simulação do ensaio clínico alvo exige que o desenho e a análise de estudos observacionais sejam consistentes com ensaios clínicos randomizados controlados (ECCR) hipotéticos que abordem a mesma questão de pesquisa. Embora essa abordagem ofereça uma abordagem estruturada para desenho, análise e relato com potencial para melhorar a qualidade dos estudos observacionais, estudos conduzidos dessa forma ainda são propensos a vieses de múltiplas fontes, incluindo efeitos de confusão de covariáveis ​​não observadas. Tais estudos exigem elementos detalhados de desenho, métodos analíticos para abordar fatores de confusão e relatórios de análise de sensibilidade.
Em estudos que utilizam a abordagem de simulação de ensaio-alvo, os pesquisadores definem um ECR hipotético que seria idealmente realizado para resolver um problema de pesquisa específico e, em seguida, definem elementos de desenho de estudo observacional consistentes com esse ECR de "teste-alvo". Os elementos de desenho necessários incluem a inclusão de critérios de exclusão, seleção de participantes, estratégia de tratamento, atribuição de tratamento, início e fim do acompanhamento, medidas de desfecho, avaliação de eficácia e plano de análise estatística (PAE). Por exemplo, Dickerman et al. utilizaram uma estrutura de simulação de ensaio-alvo e aplicaram dados de prontuários eletrônicos de saúde (EHR) do Departamento de Assuntos de Veteranos dos EUA (VA) para comparar a eficácia das vacinas BNT162b2 e mRNA-1273 na prevenção de infecções, hospitalizações e mortes por SARS-CoV-2.

Um ponto-chave para a simulação de um ensaio clínico alvo é definir o "tempo zero", o momento em que a elegibilidade do participante é avaliada, o tratamento é atribuído e o acompanhamento é iniciado. No estudo da vacina contra a Covid-19 do VA, o tempo zero foi definido como a data da primeira dose da vacina. Unificar o tempo para determinar a elegibilidade, atribuir o tratamento e iniciar o acompanhamento para o tempo zero reduz importantes fontes de viés, particularmente o viés temporal imortal na determinação das estratégias de tratamento após o início do acompanhamento e o viés de seleção no início do acompanhamento após a atribuição do tratamento. No VA
No estudo da vacina contra a Covid-19, se os participantes fossem designados para o grupo de tratamento para análise com base em quando receberam a segunda dose da vacina, e o acompanhamento fosse iniciado no momento da primeira dose da vacina, haveria um viés de tempo sem morte; se o grupo de tratamento for designado no momento da primeira dose da vacina e o acompanhamento começar no momento da segunda dose da vacina, surgirá um viés de seleção porque somente aqueles que receberam duas doses da vacina serão incluídos.

Simulações de ensaios clínicos também ajudam a evitar situações em que os efeitos terapêuticos não são claramente definidos, uma dificuldade comum em estudos observacionais. No estudo da vacina contra a Covid-19 do VA, os pesquisadores combinaram os participantes com base nas características basais e avaliaram a eficácia do tratamento com base nas diferenças no risco de desfecho em 24 semanas. Essa abordagem define explicitamente as estimativas de eficácia como diferenças nos desfechos da Covid-19 entre populações vacinadas com características basais equilibradas, semelhante às estimativas de eficácia de ECRs para o mesmo problema. Como apontam os autores do estudo, comparar os resultados de duas vacinas semelhantes pode ser menos influenciado por fatores de confusão do que comparar os resultados de pessoas vacinadas e não vacinadas.

Mesmo que os elementos sejam alinhados com sucesso com o RCTS, a validade de um estudo usando uma estrutura de simulação de ensaio-alvo depende da seleção de suposições, métodos de desenho e análise e da qualidade dos dados subjacentes. Embora a validade dos resultados do RCT também dependa da qualidade do desenho e da análise, os resultados dos estudos observacionais também são ameaçados por fatores de confusão. Como estudos não randomizados, os estudos observacionais não são imunes a fatores de confusão como o RCTS, e os participantes e os médicos não são cegos, o que pode afetar a avaliação dos resultados e os resultados do estudo. No estudo da vacina VA Covid-19, os pesquisadores usaram uma abordagem de pareamento para equilibrar a distribuição das características basais dos dois grupos de participantes, incluindo idade, sexo, etnia e grau de urbanização onde viviam. Diferenças na distribuição de outras características, como ocupação, também podem estar associadas ao risco de infecção por Covid-19 e serão fatores de confusão residuais.

Muitos estudos que utilizam métodos de simulação de ensaios-alvo empregam "dados do mundo real" (RWD), como dados de prontuários eletrônicos de saúde (PEPs). Os benefícios dos RWD incluem ser oportuno, escalável e refletir os padrões de tratamento em cuidados convencionais, mas devem ser ponderados em relação a problemas de qualidade dos dados, incluindo dados ausentes, identificação e definição imprecisas e inconsistentes das características e desfechos dos participantes, administração inconsistente do tratamento, frequência diferente de avaliações de acompanhamento e perda de acesso devido à transferência de participantes entre diferentes sistemas de saúde. O estudo do VA utilizou dados de um único PEP, o que atenuou nossas preocupações sobre inconsistências de dados. No entanto, a confirmação e documentação incompletas de indicadores, incluindo comorbidades e desfechos, continuam sendo um risco.
A seleção de participantes em amostras analíticas é frequentemente baseada em dados retrospectivos, o que pode levar a viés de seleção ao excluir pessoas com informações de base ausentes. Embora esses problemas não sejam exclusivos de estudos observacionais, eles são fontes de viés residual que as simulações de ensaios clínicos não conseguem abordar diretamente. Além disso, estudos observacionais frequentemente não são pré-registrados, o que agrava problemas como sensibilidade do desenho e viés de publicação. Como diferentes fontes de dados, desenhos e métodos de análise podem produzir resultados muito diferentes, o desenho do estudo, o método de análise e a base de seleção da fonte de dados devem ser pré-determinados.

Existem diretrizes para a condução e o relato de estudos utilizando a estrutura de simulação de ensaios-alvo que melhoram a qualidade do estudo e garantem que o relatório seja detalhado o suficiente para que o leitor possa avaliá-lo criticamente. Primeiramente, os protocolos de pesquisa e o SAP devem ser preparados com antecedência antes da análise dos dados. O SAP deve incluir métodos estatísticos detalhados para abordar vieses devido a fatores de confusão, bem como análises de sensibilidade para avaliar a robustez dos resultados em relação às principais fontes de viés, como fatores de confusão e dados ausentes.

As seções de título, resumo e métodos devem deixar claro que o delineamento do estudo é observacional para evitar confusão com o RCTS, e devem distinguir entre estudos observacionais já realizados e ensaios hipotéticos que se pretende simular. O pesquisador deve especificar medidas de qualidade, como a fonte de dados, a confiabilidade e a validade dos elementos de dados e, se possível, listar outros estudos publicados que utilizam a fonte de dados. O pesquisador também deve fornecer uma tabela descrevendo os elementos do delineamento do ensaio-alvo e sua simulação observacional, bem como uma indicação clara de quando determinar a elegibilidade, iniciar o acompanhamento e atribuir o tratamento.
Em estudos que utilizam simulações de ensaios-alvo, nos quais uma estratégia de tratamento não pode ser determinada na linha de base (como estudos sobre a duração do tratamento ou o uso de terapias combinadas), deve ser descrita uma resolução para o viés temporal não relacionado à morte. Os pesquisadores devem relatar análises de sensibilidade significativas para avaliar a robustez dos resultados do estudo em relação às principais fontes de viés, incluindo a quantificação do impacto potencial de fatores de confusão discretos e a exploração de mudanças nos resultados quando os principais elementos do desenho são definidos de outra forma. O uso de resultados de controle negativo (resultados fortemente não relacionados à exposição preocupante) também pode ajudar a quantificar o viés residual.

Embora estudos observacionais possam analisar questões que podem não ser possíveis de conduzir RCTS e possam tirar proveito da RWD, estudos observacionais também apresentam muitas fontes potenciais de viés. A estrutura de simulação de ensaio-alvo tenta abordar alguns desses vieses, mas deve ser simulada e relatada cuidadosamente. Como fatores de confusão podem levar a viés, análises de sensibilidade devem ser realizadas para avaliar a robustez dos resultados em relação a fatores de confusão não observados, e os resultados devem ser interpretados para levar em conta mudanças nos resultados quando outras suposições são feitas sobre os fatores de confusão. A estrutura de simulação de ensaio-alvo, se rigorosamente implementada, pode ser um método útil para definir sistematicamente delineamentos de estudos observacionais, mas não é uma panaceia.