notícias

Sob a sombra da pandemia de Covid-19, a saúde pública global enfrenta desafios sem precedentes. No entanto, é precisamente em meio a essa crise que a ciência e a tecnologia demonstraram seu enorme potencial e poder. Desde o início da epidemia, a comunidade científica global e os governos têm cooperado estreitamente para promover o rápido desenvolvimento e a promoção de vacinas, alcançando resultados notáveis. No entanto, questões como a distribuição desigual de vacinas e a insuficiente disposição da população em se vacinar ainda afetam a luta global contra a pandemia.

Antes da pandemia de Covid-19, a gripe de 1918 foi o surto de doença infecciosa mais grave da história dos EUA, e o número de mortes causadas por essa pandemia de Covid-19 foi quase o dobro do da gripe de 1918. A pandemia de Covid-19 impulsionou um progresso extraordinário no campo das vacinas, fornecendo vacinas seguras e eficazes para a humanidade e demonstrando a capacidade da comunidade médica de responder rapidamente a grandes desafios diante de necessidades urgentes de saúde pública. É preocupante que haja um estado frágil no campo nacional e global de vacinas, incluindo questões relacionadas à distribuição e administração de vacinas. A terceira experiência é que as parcerias entre empresas privadas, governos e academia são cruciais para promover o rápido desenvolvimento da vacina de primeira geração contra a Covid-19. Com base nessas lições aprendidas, a Autoridade de Pesquisa e Desenvolvimento Avançado Biomédico (BARDA) está buscando apoio para o desenvolvimento de uma nova geração de vacinas aprimoradas.

O projeto NextGen é uma iniciativa de US$ 5 bilhões financiada pelo Departamento de Saúde e Serviços Humanos (DHS) com o objetivo de desenvolver a próxima geração de soluções de saúde para a Covid-19. Este plano apoiará ensaios clínicos de Fase 2b, duplo-cegos e com controle ativo, para avaliar a segurança, eficácia e imunogenicidade de vacinas experimentais em relação às vacinas aprovadas em diferentes populações étnicas e raciais. Esperamos que essas plataformas de vacinas sejam aplicáveis ​​a outras vacinas contra doenças infecciosas, permitindo que respondam rapidamente a futuras ameaças à saúde e à segurança. Esses experimentos envolverão diversas considerações.

O principal objetivo do ensaio clínico de Fase 2b proposto é uma melhoria de mais de 30% na eficácia da vacina ao longo de um período de observação de 12 meses, em comparação com as vacinas já aprovadas. Os pesquisadores avaliarão a eficácia da nova vacina com base em seu efeito protetor contra a Covid-19 sintomática; além disso, como objetivo secundário, os participantes realizarão autotestes com swabs nasais semanalmente para obter dados sobre infecções assintomáticas. As vacinas atualmente disponíveis nos Estados Unidos são baseadas em antígenos da proteína spike e administradas por injeção intramuscular, enquanto a próxima geração de vacinas candidatas dependerá de uma plataforma mais diversificada, incluindo genes da proteína spike e regiões mais conservadas do genoma do vírus, como genes que codificam nucleocapsídeo, membrana ou outras proteínas não estruturais. A nova plataforma pode incluir vacinas de vetores virais recombinantes que usam vetores com/sem a capacidade de se replicar e contêm genes que codificam proteínas estruturais e não estruturais do SARS-CoV-2. A vacina de mRNA autoamplificador de segunda geração (samRNA) é uma forma tecnológica emergente que pode ser avaliada como uma solução alternativa. A vacina samRNA codifica replicases contendo sequências imunogênicas selecionadas em nanopartículas lipídicas para desencadear respostas imunes adaptativas precisas. As potenciais vantagens dessa plataforma incluem doses mais baixas de RNA (que podem reduzir a reatividade), respostas imunes mais duradouras e vacinas mais estáveis ​​em temperaturas de geladeira.

A definição de correlação de proteção (CoP) é uma resposta imune humoral e celular adaptativa específica que pode fornecer proteção contra infecção ou reinfecção com patógenos específicos. O ensaio de Fase 2b avaliará as potenciais CoPs da vacina contra a Covid-19. Para muitos vírus, incluindo coronavírus, determinar a CoP sempre foi um desafio porque múltiplos componentes da resposta imune trabalham juntos para inativar o vírus, incluindo anticorpos neutralizantes e não neutralizantes (como anticorpos de aglutinação, anticorpos de precipitação ou anticorpos de fixação do complemento), anticorpos isotípicos, células T CD4+ e CD8+, função efetora do anticorpo Fc e células de memória. Mais complexamente, o papel desses componentes na resistência ao SARS-CoV-2 pode variar dependendo do sítio anatômico (como circulação, tecido ou superfície da mucosa respiratória) e do desfecho considerado (como infecção assintomática, infecção sintomática ou doença grave).

Embora a identificação do CoP continue desafiadora, os resultados dos ensaios de vacinas pré-aprovação podem ajudar a quantificar a relação entre os níveis de anticorpos neutralizantes circulantes e a eficácia da vacina. Identifique diversos benefícios do CoP. Um CoP abrangente pode tornar os estudos de ponte imunológica em novas plataformas de vacinas mais rápidos e mais econômicos do que grandes ensaios controlados por placebo, além de ajudar a avaliar a capacidade protetora da vacina em populações não incluídas nos ensaios de eficácia da vacina, como crianças. A determinação do CoP também pode avaliar a duração da imunidade após a infecção com novas cepas ou a vacinação contra novas cepas, e ajudar a determinar quando doses de reforço são necessárias.

A primeira variante Omicron apareceu em novembro de 2021. Em comparação com a cepa original, ela tem aproximadamente 30 aminoácidos substituídos (incluindo 15 aminoácidos na proteína spike) e, portanto, é designada como uma variante de preocupação. Na epidemia anterior causada por múltiplas variantes da COVID-19, como alfa, beta, delta e kappa, a atividade neutralizante dos anticorpos produzidos por infecção ou vacinação contra a variante Omikjon foi reduzida, o que fez com que Omikjon substituísse o vírus delta globalmente em poucas semanas. Embora a capacidade de replicação do Omicron nas células respiratórias inferiores tenha diminuído em comparação com as cepas iniciais, inicialmente levou a um aumento acentuado nas taxas de infecção. A evolução subsequente da variante Omicron aumentou gradualmente sua capacidade de escapar dos anticorpos neutralizantes existentes, e sua atividade de ligação aos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) também aumentou, levando a um aumento na taxa de transmissão. No entanto, a carga severa dessas cepas (incluindo a prole JN.1 de BA.2.86) é relativamente baixa. A imunidade não humoral pode ser a razão para a menor gravidade da doença em comparação com transmissões anteriores. A sobrevivência de pacientes com Covid-19 que não produziram anticorpos neutralizantes (como aqueles com deficiência de células B induzida pelo tratamento) destaca ainda mais a importância da imunidade celular.

Essas observações indicam que as células T de memória antígeno-específicas são menos afetadas por mutações de escape da proteína spike em linhagens mutantes, em comparação com os anticorpos. As células T de memória parecem ser capazes de reconhecer epítopos peptídicos altamente conservados nos domínios de ligação ao receptor da proteína spike e em outras proteínas estruturais e não estruturais codificadas por vírus. Essa descoberta pode explicar por que linhagens mutantes com menor sensibilidade aos anticorpos neutralizantes existentes podem estar associadas a uma doença mais branda e aponta para a necessidade de aprimorar a detecção de respostas imunes mediadas por células T.

O trato respiratório superior é o primeiro ponto de contato e entrada para vírus respiratórios, como os coronavírus (o epitélio nasal é rico em receptores ACE2), onde ocorrem respostas imunes inatas e adaptativas. As vacinas intramusculares disponíveis atualmente têm capacidade limitada de induzir fortes respostas imunes da mucosa. Em populações com altas taxas de vacinação, a prevalência contínua da cepa variante pode exercer pressão seletiva sobre a cepa variante, aumentando a probabilidade de escape imunológico. As vacinas mucosas podem estimular tanto as respostas imunes locais da mucosa respiratória quanto as respostas imunes sistêmicas, limitando a transmissão comunitária e tornando-as uma vacina ideal. Outras vias de vacinação incluem intradérmica (adesivo de microarray), oral (comprimido), intranasal (spray ou gota) ou inalação (aerossol). O surgimento de vacinas sem agulha pode reduzir a hesitação em relação às vacinas e aumentar sua aceitação. Independentemente da abordagem adotada, simplificar a vacinação reduzirá a carga sobre os profissionais de saúde, melhorando assim o acesso às vacinas e facilitando futuras medidas de resposta à pandemia, especialmente quando for necessário implementar programas de vacinação em larga escala. A eficácia de vacinas de reforço de dose única usando comprimidos de vacina com revestimento entérico e temperatura estável e vacinas intranasais será avaliada por meio da avaliação de respostas de IgA específicas para antígenos nos tratos gastrointestinal e respiratório.

Nos ensaios clínicos de fase 2b, o monitoramento cuidadoso da segurança dos participantes é tão importante quanto a melhoria da eficácia da vacina. Coletaremos e analisaremos sistematicamente dados de segurança. Embora a segurança das vacinas contra a Covid-19 tenha sido comprovada, reações adversas podem ocorrer após qualquer vacinação. No ensaio clínico NextGen, aproximadamente 10.000 participantes serão submetidos à avaliação de risco de reações adversas e serão aleatoriamente designados para receber a vacina em estudo ou uma vacina licenciada na proporção de 1:1. Uma avaliação detalhada das reações adversas locais e sistêmicas fornecerá informações importantes, incluindo a incidência de complicações como miocardite ou pericardite.

Um sério desafio enfrentado pelos fabricantes de vacinas é a necessidade de manter capacidades de resposta rápida; os fabricantes devem ser capazes de produzir centenas de milhões de doses de vacinas dentro de 100 dias após o surto, o que também é uma meta estabelecida pelo governo. À medida que a pandemia enfraquece e o intervalo pandêmico se aproxima, a demanda por vacinas diminuirá drasticamente e os fabricantes enfrentarão desafios relacionados à preservação das cadeias de suprimentos, materiais básicos (enzimas, lipídios, tampões e nucleotídeos) e capacidades de envase e processamento. Atualmente, a demanda por vacinas contra a Covid-19 na sociedade é menor do que a demanda em 2021, mas os processos de produção que operam em uma escala menor do que a "pandemia em grande escala" ainda precisam ser validados pelas autoridades regulatórias. O desenvolvimento clínico adicional também requer validação das autoridades regulatórias, o que pode incluir estudos de consistência entre lotes e planos de eficácia de Fase 3 subsequentes. Se os resultados do ensaio de Fase 2b planejado forem otimistas, isso reduzirá significativamente os riscos relacionados à condução de ensaios de Fase 3 e estimulará o investimento privado em tais ensaios, potencialmente alcançando o desenvolvimento comercial.

A duração do atual hiato epidêmico ainda é desconhecida, mas a experiência recente sugere que esse período não deve ser desperdiçado. Este período nos proporcionou uma oportunidade de ampliar a compreensão das pessoas sobre a imunologia das vacinas e reconstruir a confiança nas vacinas para o maior número possível de pessoas.