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Na pesquisa oncológica, medidas de desfecho compostas, como sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida livre de doença (SLD), estão substituindo cada vez mais os desfechos tradicionais de sobrevida global (SG) e se tornaram uma base fundamental para a aprovação de medicamentos pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA e pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA). Essas medidas melhoram a eficiência dos ensaios clínicos e reduzem custos ao combinar múltiplos eventos (por exemplo, crescimento tumoral, nova doença, morte, etc.) em um único desfecho de tempo até o evento, mas também criam problemas.

Alterações nos desfechos de ensaios clínicos antitumorais

Na década de 1970, a FDA utilizou uma taxa de resposta objetiva (TRO) ao aprovar medicamentos contra o câncer. Somente na década de 1980, o Comitê Consultivo de Medicamentos Oncológicos (ODAC) e a FDA reconheceram que as melhorias na sobrevida, qualidade de vida, função física e sintomas relacionados ao tumor não eram consistentes com as correlações da TRO. Em ensaios clínicos oncológicos, a sobrevida global (SG) é um desfecho clínico mais adequado para medir o benefício clínico direto. No entanto, a TRO continua sendo um desfecho clínico alternativo comum ao considerar a aprovação acelerada de medicamentos contra o câncer. Em ensaios de braço único em pacientes com tumores refratários, a TRO também é considerada especificamente como o desfecho clínico primário.

Entre 1990 e 1999, 30% dos ensaios clínicos com medicamentos contra o câncer aprovados pela FDA usaram a sobrevida global como desfecho clínico primário. À medida que as terapias direcionadas evoluíram, os desfechos clínicos primários usados ​​para avaliar medicamentos anticâncer também mudaram. Entre 2006 e 2011, esse número caiu para 14,5%. À medida que o número de ensaios clínicos com sobrevida global como desfecho primário diminuiu, o uso de desfechos compostos, como PFS e DFS, tornou-se mais frequente. Restrições de financiamento e tempo estão impulsionando essa mudança, já que a sobrevida global exige ensaios mais longos e mais pacientes do que PFS e DFS. Entre 2010 e 2020, 42% dos ensaios clínicos randomizados (RCTS) em oncologia têm a PFS como desfecho primário. 67% dos medicamentos antitumorais aprovados pela FDA entre 2008 e 2012 foram baseados em desfechos alternativos, 31% dos quais baseados em PFS ou DFS. A FDA agora reconhece os benefícios clínicos da DFS e da PFS e permite que sejam usadas como desfechos primários em ensaios que buscam aprovação regulatória. A FDA também anunciou que a PFS e outros desfechos alternativos podem ser usados ​​para acelerar a aprovação de medicamentos para doenças graves ou potencialmente fatais.

Os desfechos evoluirão não apenas com o desenvolvimento de novas terapias, mas também com o aprimoramento dos métodos de imagem e de testes laboratoriais. Isso é evidenciado pela substituição dos critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS) pelos critérios RECIST para Avaliação de Eficácia em Tumores Sólidos (RECIST). À medida que os médicos aprendem mais sobre tumores, pacientes antes considerados estáveis ​​podem apresentar micrometástases no futuro. No futuro, alguns desfechos podem não ser mais aplicados, e novos desfechos podem surgir para acelerar com segurança a aprovação de medicamentos. A ascensão da imunoterapia, por exemplo, levou ao desenvolvimento de novas diretrizes de avaliação, como irRECIST e iRECIST.

Visão geral do ponto final composto

Desfechos compostos são amplamente utilizados em estudos clínicos, especialmente em oncologia e cardiologia. Eles melhoram o poder estatístico ao aumentar o número de eventos, reduzir o tamanho da amostra necessária, o tempo de acompanhamento e o financiamento.
O desfecho composto mais amplamente utilizado em cardiologia são os eventos cardiovasculares adversos maiores (ECAM). Em oncologia, a SLP e a SLD são frequentemente utilizadas como indicadores de sobrevida global (SG). A SLP é definida como o tempo entre a randomização e a progressão da doença ou óbito. A progressão de tumores sólidos é geralmente definida de acordo com as diretrizes RECIST 1.1, incluindo a presença de novas lesões e o aumento das lesões-alvo. Sobrevida livre de eventos (SLE), SLD e sobrevida livre de recidiva (SLR) também são desfechos compostos comuns. A SLE é utilizada em ensaios clínicos de terapia neoadjuvante, e a SLD é utilizada em estudos clínicos de terapia adjuvante.

Diferentes efeitos em diferentes terapias em desfechos compostos

Relatar apenas desfechos compostos também pode levar à suposição de que o efeito do tratamento se aplica a cada evento componente, o que não é necessariamente verdadeiro. Uma suposição fundamental no uso de desfechos compostos é que o tratamento alterará os componentes de maneira semelhante. No entanto, os efeitos da terapia antitumoral em variáveis ​​como crescimento do tumor primário, metástase e mortalidade às vezes seguem na direção oposta. Por exemplo, um medicamento altamente tóxico pode reduzir a disseminação do tumor, mas aumentar a mortalidade. Este foi o caso no estudo BELLINI com pacientes com mieloma múltiplo recidivado/refratário, onde a SLP melhorou, mas a SG foi menor devido a maiores taxas de infecção relacionadas ao tratamento.

Além disso, há dados pré-clínicos sugerindo que o uso de quimioterapia para reduzir o tumor primário acelera a disseminação à distância em alguns casos, porque a quimioterapia seleciona células-tronco com maior probabilidade de desencadear metástase. É improvável que a hipótese de direcionalidade se sustente quando há um grande número de eventos no desfecho composto, como é o caso de algumas definições de SLP, SLE e SLD. Por exemplo, ensaios clínicos de terapia de transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas frequentemente usam um desfecho composto que inclui morte, recorrência do câncer e doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH), conhecida como SLR livre de DECH (SLR). Terapias que reduzem a incidência de DECH podem aumentar a taxa de recorrência do câncer e vice-versa. Nesse caso, as taxas de DECH e recidiva devem ser analisadas separadamente para mensurar com precisão a relação risco-benefício do tratamento.

O relato rotineiro de diferentes taxas de eventos para resultados complexos garante que os efeitos do tratamento em cada componente estejam na mesma direção; qualquer “heterogeneidade qualitativa” (ou seja, diferenças na direcionalidade) leva ao uso ineficaz de desfechos compostos.

A EMA recomenda “análise individual de tipos de eventos individuais utilizando tabelas de resumo descritivas e, quando apropriado, análise de risco competitivo para explorar o impacto do tratamento em cada evento”. No entanto, devido ao poder estatístico insuficiente de muitos estudos, não foi possível detectar diferenças significativas nos eventos componentes dos desfechos compostos.

Falta de transparência na comunicação de eventos de endpoint compostos

Em ensaios clínicos de cardiologia, é prática comum fornecer a incidência de cada evento componente (como acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, hospitalização e morte) juntamente com o desfecho composto de MACE. No entanto, para PFS e outros desfechos compostos em ensaios clínicos de oncologia, este critério não se aplica. Uma análise de 10 estudos recentes publicados em cinco importantes periódicos de oncologia que usaram PFS como desfecho constatou que apenas três (6%) relataram mortes e eventos de progressão da doença; apenas um estudo distinguiu entre progressão local e metástase à distância. Além disso, um estudo distinguiu entre progressão local e à distância, mas não forneceu o número de mortes antes da progressão da doença.

As razões para as diferenças nos padrões de relato para os desfechos compostos em cardiologia e oncologia não são claras. Uma possibilidade é que desfechos compostos como PFS e DFS sejam indicadores de eficácia. MACE originou-se de desfechos de segurança e foi usado pela primeira vez no estudo de complicações de intervenção coronária percutânea. As agências reguladoras têm altos padrões para relatar resultados de segurança, portanto, há uma necessidade de documentação detalhada de eventos adversos em ensaios clínicos. Quando MACE era amplamente utilizado como desfecho de eficácia, pode ter se tornado prática comum fornecer quantidades de cada evento. Outra razão para os diferentes padrões de relato é que PFS é considerado um conjunto de eventos semelhantes, enquanto MACE é considerado um conjunto de eventos distintos (por exemplo, acidente vascular cerebral vs. infarto do miocárdio). No entanto, o crescimento do tumor primário e as metástases à distância diferem significativamente, especialmente em termos de impacto clínico. Todas essas explicações são especulativas, mas obviamente nenhuma delas justifica um relato incompleto. Para ensaios oncológicos que usam desfechos compostos, especialmente quando o desfecho composto é o desfecho primário ou é usado para fins regulatórios, e quando o desfecho composto está presente como um desfecho secundário, o relato transparente de eventos de componentes deve se tornar a norma.