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Sódio, potássio, cálcio, bicarbonato e o equilíbrio hídrico no sangue são a base para a manutenção das funções fisiológicas do corpo. Há uma escassez de pesquisas sobre distúrbios do íon magnésio. Já na década de 1980, o magnésio era conhecido como o "eletrólito esquecido". Com a descoberta de canais e transportadores específicos para magnésio, bem como a compreensão da regulação fisiológica e hormonal da homeostase do magnésio, a compreensão do papel do magnésio na medicina clínica está em constante aprofundamento.

O magnésio é crucial para a função celular e a saúde. O magnésio normalmente existe na forma de Mg2+ e está presente em todas as células de todos os organismos, desde plantas até mamíferos superiores. O magnésio é um elemento essencial para a saúde e a vida, pois é um importante cofator da fonte de energia celular ATP. O magnésio participa principalmente dos principais processos fisiológicos das células, ligando-se a nucleotídeos e regulando a atividade enzimática. Todas as reações de ATPase requerem Mg2+- ATP, incluindo reações relacionadas às funções de RNA e DNA. O magnésio é um cofator de centenas de reações enzimáticas nas células. Além disso, o magnésio também regula o metabolismo da glicose, lipídios e proteínas. O magnésio está envolvido na regulação da função neuromuscular, regulando o ritmo cardíaco, o tônus ​​vascular, a secreção hormonal e a liberação de N-metil-D-aspartato (NMDA) no sistema nervoso central. O magnésio é o segundo mensageiro envolvido na sinalização intracelular e um regulador dos genes do ritmo circadiano que controlam o ritmo circadiano dos sistemas biológicos.

Há aproximadamente 25 g de magnésio no corpo humano, armazenado principalmente em ossos e tecidos moles. O magnésio é um importante íon intracelular e o segundo maior cátion intracelular depois do potássio. Nas células, 90% a 95% do magnésio se liga a ligantes como ATP, ADP, citrato, proteínas e ácidos nucleicos, enquanto apenas 1% a 5% do magnésio intracelular existe na forma livre. A concentração intracelular de magnésio livre é de 1,2-2,9 mg/dl (0,5-1,2 mmol/L), que é semelhante à concentração extracelular. No plasma, 30% do magnésio circulante se liga a proteínas principalmente por meio de ácidos graxos livres. Pacientes com altos níveis de ácidos graxos livres em longo prazo geralmente apresentam concentrações sanguíneas mais baixas de magnésio, que são inversamente proporcionais ao risco de doenças cardiovasculares e metabólicas. Alterações nos ácidos graxos livres, bem como nos níveis de EGF, insulina e aldosterona, podem afetar os níveis sanguíneos de magnésio.

Existem três principais órgãos reguladores do magnésio: o intestino (que regula a absorção de magnésio pela dieta), os ossos (que armazenam magnésio na forma de hidroxiapatita) e os rins (que regulam a excreção urinária de magnésio). Esses sistemas são integrados e altamente coordenados, formando juntos o eixo intestino-osso-rim, responsável pela absorção, troca e excreção de magnésio. O desequilíbrio do metabolismo do magnésio pode levar a consequências patológicas e fisiológicas.

Alimentos ricos em magnésio incluem grãos, feijões, nozes e vegetais verdes (o magnésio é o componente principal da clorofila). Aproximadamente 30% a 40% da ingestão dietética de magnésio é absorvida pelo intestino. A maior parte da absorção ocorre no intestino delgado por meio do transporte intercelular, um processo passivo que envolve junções estreitas entre as células. O intestino grosso pode regular finamente a absorção de magnésio por meio do TRPM6 e TRPM7 transcelulares. A inativação do gene TRPM7 intestinal pode levar a deficiências graves de magnésio, zinco e cálcio, o que é prejudicial ao crescimento inicial e à sobrevivência após o nascimento. A absorção de magnésio é influenciada por vários fatores, incluindo a ingestão de magnésio, o valor do pH intestinal, hormônios (como estrogênio, insulina, EGF, FGF23 e hormônio da paratireoide [PTH]) e microbiota intestinal.
Nos rins, os túbulos renais reabsorvem o magnésio por vias extracelulares e intracelulares. Ao contrário da maioria dos íons, como sódio e cálcio, apenas uma pequena quantidade (20%) de magnésio é reabsorvida nos túbulos proximais, enquanto a maioria (70%) do magnésio é reabsorvida na alça de Heinz. Nos túbulos proximais e nos ramos grossos da alça de Heinz, a reabsorção de magnésio é impulsionada principalmente por gradientes de concentração e potencial de membrana. A claudina 16 e a claudina 19 formam canais de magnésio nos ramos grossos da alça de Heinz, enquanto a claudina 10b ajuda a formar uma voltagem intraluminal positiva através das células epiteliais, impulsionando a reabsorção de íons de magnésio. Nos túbulos distais, o magnésio regula finamente a reabsorção intracelular (5% a 10%) por meio do TRPM6 e do TRPM7 na ponta da célula, determinando assim a excreção urinária final de magnésio.
O magnésio é um componente importante dos ossos, e 60% do magnésio no corpo humano é armazenado nos ossos. O magnésio trocável nos ossos fornece reservas dinâmicas para manter as concentrações fisiológicas plasmáticas. O magnésio promove a formação óssea afetando a atividade dos osteoblastos e osteoclastos. O aumento da ingestão de magnésio pode aumentar o conteúdo mineral ósseo, reduzindo assim o risco de fraturas e osteoporose durante o envelhecimento. O magnésio tem um papel duplo no reparo ósseo. Durante a fase aguda da inflamação, o magnésio pode promover a expressão de TRPM7 em macrófagos, a produção de citocinas dependentes de magnésio e promover o microambiente imunológico da formação óssea. Durante o estágio tardio de remodelação da consolidação óssea, o magnésio pode afetar a osteogênese e inibir a precipitação de hidroxiapatita. O TRPM7 e o magnésio também participam do processo de calcificação vascular, influenciando a transição das células musculares lisas vasculares para o fenótipo osteogênico.

A concentração sérica normal de magnésio em adultos é de 1,7 a 2,4 mg/dl (0,7 a 1,0 mmol/L). Hipomagnesemia refere-se a uma concentração sérica de magnésio abaixo de 1,7 mg/dl. A maioria dos pacientes com hipomagnesemia limítrofe não apresenta sintomas óbvios. Devido à possibilidade de deficiência potencial de magnésio a longo prazo em pacientes com níveis séricos de magnésio superiores a 1,5 mg/dl (0,6 mmol/L), alguns sugerem aumentar o limite inferior para hipomagnesemia. No entanto, esse nível ainda é controverso e requer validação clínica adicional. 3% a 10% da população em geral tem hipomagnesemia, enquanto a taxa de incidência de pacientes com diabetes tipo 2 (10% a 30%) e pacientes hospitalizados (10% a 60%) é maior, especialmente em pacientes da unidade de terapia intensiva (UTI), cuja taxa de incidência excede 65%. Vários estudos de coorte mostraram que a hipomagnesemia está associada a um risco aumentado de mortalidade por todas as causas e mortalidade relacionada a doenças cardiovasculares.

As manifestações clínicas da hipomagnesemia incluem sintomas inespecíficos, como sonolência, espasmos musculares ou fraqueza muscular causada por ingestão alimentar insuficiente, aumento da perda gastrointestinal, redução da reabsorção renal ou redistribuição de magnésio do exterior para o interior das células (Figura 3B). A hipomagnesemia geralmente coexiste com outros distúrbios eletrolíticos, incluindo hipocalcemia, hipocalemia e alcalose metabólica. Portanto, a hipomagnesemia pode ser negligenciada, especialmente na maioria dos cenários clínicos onde os níveis de magnésio no sangue não são medidos rotineiramente. Somente na hipomagnesemia grave (magnésio sérico < 1,2 mg/dL [0,5 mmol/L]), sintomas como excitabilidade neuromuscular anormal (espasmos no tornozelo, epilepsia e tremores), anormalidades cardiovasculares (arritmias e vasoconstrição) e distúrbios metabólicos (resistência à insulina e calcificação da cartilagem) se tornam aparentes. A hipomagnesemia está associada ao aumento das taxas de hospitalização e mortalidade, especialmente quando acompanhada de hipocalemia, destacando a importância clínica do magnésio.
O teor de magnésio no sangue representa menos de 1%, portanto, o teor de magnésio no sangue não pode refletir de forma confiável o teor total de magnésio no tecido. Pesquisas demonstraram que, mesmo com a concentração sérica de magnésio normal, o teor de magnésio intracelular pode estar reduzido. Portanto, considerar apenas o teor de magnésio no sangue, sem considerar a ingestão alimentar de magnésio e a perda urinária, pode subestimar a deficiência clínica de magnésio.

Pacientes com hipomagnesemia frequentemente apresentam hipocalemia. A hipocalemia persistente geralmente está associada à deficiência de magnésio e só pode ser corrigida efetivamente após os níveis de magnésio retornarem ao normal. A deficiência de magnésio pode promover a secreção de potássio pelos ductos coletores, exacerbando ainda mais a perda de potássio. Uma diminuição nos níveis intracelulares de magnésio inibe a atividade da Na+-K+-ATPase e aumenta a abertura dos canais extrarrenais de potássio medular (ROMK), levando a uma maior perda de potássio pelos rins. A interação entre magnésio e potássio também envolve a ativação do cotransportador de cloreto de sódio (NCC), promovendo assim a reabsorção de sódio. A deficiência de magnésio reduz a abundância de NCC por meio de uma proteína ligase de ubiquitina E3 chamada NEDD4-2, que regula negativamente o desenvolvimento de células precursoras neuronais e previne a ativação de NCC por meio de hipocalemia. A regulação negativa contínua de NCC pode aumentar o transporte distal de Na+ na hipomagnesemia, levando ao aumento da excreção urinária de potássio e hipocalemia.

A hipocalcemia também é comum em pacientes com hipomagnesemia. A deficiência de magnésio pode inibir a liberação do hormônio da paratireoide (PTH) e reduzir a sensibilidade dos rins ao PTH. Uma diminuição nos níveis de PTH pode reduzir a reabsorção renal de cálcio, aumentar a excreção urinária de cálcio e, por fim, levar à hipocalcemia. Devido à hipocalcemia causada pela hipomagnesemia, o hipoparatireoidismo costuma ser difícil de corrigir, a menos que os níveis de magnésio no sangue retornem ao normal.

A dosagem sérica de magnésio total é o método padrão para determinar o teor de magnésio na prática clínica. Ele permite avaliar rapidamente alterações de curto prazo no teor de magnésio, mas pode subestimar o teor total de magnésio no organismo. Fatores endógenos (como hipoalbuminemia) e exógenos (como hemólise da amostra e anticoagulantes, como EDTA) podem afetar o valor da dosagem de magnésio, e esses fatores precisam ser considerados na interpretação dos resultados dos exames de sangue. O magnésio sérico ionizado também pode ser medido, mas sua aplicabilidade clínica ainda não está clara.
Ao diagnosticar a hipomagnesemia, a causa geralmente pode ser determinada com base no histórico médico do paciente. No entanto, se não houver uma causa subjacente clara, métodos diagnósticos específicos precisam ser utilizados para distinguir se a perda de magnésio é causada pelos rins ou pelo trato gastrointestinal, como excreção de magnésio de 24 horas, fração de excreção de magnésio e teste de carga de magnésio.

Suplementos de magnésio são a base para o tratamento da hipomagnesemia. No entanto, atualmente não há uma diretriz clara de tratamento para hipomagnesemia; portanto, o método de tratamento depende principalmente da gravidade dos sintomas clínicos. Hipomagnesemia leve pode ser tratada com suplementos orais. Existem muitas preparações de magnésio no mercado, cada uma com diferentes taxas de absorção. Sais orgânicos (como citrato de magnésio, aspartato de magnésio, glicina de magnésio, gluconato de magnésio e lactato de magnésio) são mais facilmente absorvidos pelo corpo humano do que sais inorgânicos (como cloreto de magnésio, carbonato de magnésio e óxido de magnésio). O efeito colateral comum dos suplementos orais de magnésio é a diarreia, o que representa um desafio para a suplementação oral de magnésio.
Para casos refratários, o tratamento medicamentoso adjuvante pode ser necessário. Para pacientes com função renal normal, a inibição dos canais epiteliais de sódio com aminofenidato ou triaminofenidato pode aumentar os níveis séricos de magnésio. Outras estratégias potenciais incluem o uso de inibidores de SGLT2 para aumentar os níveis séricos de magnésio, especialmente em pacientes com diabetes. Os mecanismos por trás desses efeitos ainda não estão claros, mas podem estar relacionados à diminuição da taxa de filtração glomerular e ao aumento da reabsorção tubular renal. Para pacientes com hipomagnesemia que são ineficazes na terapia de suplementação oral de magnésio, como aqueles com síndrome do intestino curto, convulsões nas mãos e pés ou epilepsia, bem como aqueles com instabilidade hemodinâmica causada por arritmia, hipocalemia e hipocalcemia, a terapia intravenosa deve ser usada. A hipomagnesemia causada por IBP pode ser melhorada pela administração oral de inulina, e seu mecanismo pode estar relacionado a alterações na microbiota intestinal.

O magnésio é um eletrólito importante, mas frequentemente negligenciado, no diagnóstico e tratamento clínico. Raramente é testado como um eletrólito convencional. A hipomagnesemia geralmente não apresenta sintomas. Embora o mecanismo exato de regulação do equilíbrio de magnésio no corpo ainda não esteja claro, houve progresso no estudo do mecanismo pelo qual os rins processam o magnésio. Muitos medicamentos podem causar hipomagnesemia. A hipomagnesemia é comum entre pacientes hospitalizados e um fator de risco para internação prolongada na UTI. A hipomagnesemia deve ser corrigida na forma de preparações de sais orgânicos. Embora ainda existam muitos mistérios a serem resolvidos sobre o papel do magnésio na saúde e na doença, houve muitos avanços neste campo, e os médicos clínicos devem prestar mais atenção à importância do magnésio na medicina clínica.